异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是血液系统恶性肿瘤的唯一可能治愈的方法，而移植物抗宿主病(GVHD)是allo-HSCT后常见的并发症和死亡原因之一。使用糖皮质激素是急慢性GVHD初始治疗的标准治疗方法。然而，许多急慢性GVHD未能对糖皮质激素的治疗产生持续反应^[1]。目前激素难治性GVHD尚无标准有效的二线治疗方案，该类受者的预后差，6个月存活率率约为49 %，长期存活率仅为5 %～30 %^[2]。目前研究发现JAK1/JAK2信号传导通路在GVHD相关炎症和组织损伤中发挥重要作用^[3]。许多基础和临床研究发现JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼对于激素难治性GVHD有积极治疗作用，并取得较好的治疗反应。

JAK是一种细胞内酪氨酸激酶，和下游转录因子STAT组成的JAK/STAT通路是多种细胞因子激活的信号转导途径。目前JAK家族包括JAK 1、JAK 2、JAK 3和TYK 2，大多数均普遍表达于各种细胞^[4]。在JAK/STAT信号通路中，JAK激酶通过STAT蛋白使细胞外信号传导到细胞核内，进而介导细胞的增殖、分化、转化、凋亡等^[5]。其中JAK1/JAK2信号通路在介导炎症反应和组织损伤等过程中发挥重要作用，部分细胞因子如IL-2、IL-4和IL-7等可通过介导JAK1磷酸化，进而激活T淋巴细胞，最终导致GVHD发生^[6,7]。

GVHD的发生与受者体内效应T淋巴细胞活化、扩增，以及大量促炎细胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α的释放密切相关。芦可替尼是JAK1/JAK2选择性抑制剂，可以通过抑制JAK-STAT信号传导通路，进而抑制炎症细胞因子的产生和调节免疫反应，最终达到治疗GVHD的目的^[8,9]。研究发现在树突状细胞培养实验中，JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼可以抑制T淋巴细胞增殖和活化，如直接抑制人T淋巴细胞对同种异体抗原的反应，同时减少中枢和效应记忆T淋巴细胞对同种异体抗原的的激活；并在混合淋巴细胞反应试验中促进T淋巴细胞更易向CD4^＋调节性T淋巴细胞表型转变，而非向CD8^＋CD25^＋效应T淋巴细胞^[10]。而效应性T淋巴细胞的比例增高伴调节性T淋巴细胞比例的下降与GVHD的发生发展相关。同时研究发现通过抗体介导的IL-6受体阻断来抑制IL-6信号传导途径来调控JAK1/JAK2信号介导通路，可以使GVHD小鼠模型中结肠、肝脏和肺部调节性T淋巴细胞的数量增加，最终减轻GVHD严重程度^[11]。JAK信号传导通路可能在B淋巴细胞介导的慢性GVHD的发病机制中也发挥重要作用。而且研究发现在人体B淋巴细胞培养的体外研究中，JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼可以阻断IFN-γ介导的CD38^＋CD27^-生发中心B淋巴细胞的扩增，而JAK1/JAK3抑制剂tofacitinib也可以部分抑制B淋巴细胞的扩增^[12]。间接证实JAK抑制剂也可以通过抑制B淋巴细胞的扩增来治疗GVHD。还有研究发现芦可替尼可以通过抑制树突状细胞分化来抑制抗原呈递细胞功能及降低树突状细胞的迁移能力等功能，进而改善GVHD症状^[13]。

在急性GVHD的小鼠模型中，芦可替尼治疗组小鼠较对照组在皮肤、肝脏和肠道中表现的急性GVHD症状等级低，TNF-α和IL-12表达水平低，脾脏和胃肠道中的调节性T淋巴细胞水平高，存活率也高^[15]。在临床研究方面，来自欧洲和美国的19个干细胞移植中心的回顾性分析54例接受芦可替尼挽救治疗的激素难治性急性GVHD受者^[15]。芦可替尼治疗后，胃肠道、肝脏或皮肤中的急性GVHD症状得到改善。获得反应的时间为1.5周(1～11)周，总反应率(ORR)为81.5 %，完全反应(CR)率为46.3 %，6个月存活率为79 %，复发率为6.8 %；长期随访显示41 %的急性GVHD受者持续反应并且未再接受免疫抑制治疗，1年总存活率(OS)为62.4 %。而Assouan等^[16]报道了10例芦可替尼挽救治疗急性GVHD受者，其中7例获得反应，获得反应的时间为31 d(11～56)d，5例获得CR。芦可替尼治疗激素难治性GVHD，不仅在成人中表现出很好的治疗效果，而且在儿童中同样有效。如在一项儿童allo-HSCT后芦可替尼挽救治疗激素难治性急性GVHD回顾性研究中^[17]，11例儿童受者在治疗4周后有1例达CR，4例获得部分反应(PR)，2例无反应(NR)，1例治疗失败，ORR为45 %；在allo-HSCT后随访至401 d(219～969)d时，仍有7例存活。与其他研究以获得最大疗效时评估不同，该研究首次应用芦可替尼治疗后4周作为评估时间点，所以获得的反应率低于其他研究，如果仍以获得最大疗效作为评估，受者的ORR为86 %，CR为14 %。所以，芦可替尼可以使激素难治性急性GVHD受者再次获得很好的治疗反应，长期生存期获得延长。

芦可替尼对于激素难治性慢性GVHD是否同样可以获得较好的治疗反应？ Khoury等^[18]报道19例激素难治性慢性GVHD受者，接受芦可替尼治疗后在口腔、皮肤、肝脏、胃肠道、肌肉骨骼、肺部、阴道和眼等各靶器官均获得不同程度的反应，其中共有18例获得PR，1例获得CR。Ferreira等^[19]报道20例激素难治性慢性GVHD，均为中度至重度GVHD，接受芦可替尼治疗后ORR为75 %，获得反应的时间也为3周(1～14)周，随访时间12个月(4～19)个月时受者的存活率为75 %。而在另一项多中心回顾性临床研究中^[15]，41例激素难治性慢性GVHD的受者接受了芦可替尼治疗后，慢性GVHD获得反应的时间为3周(1～25)周，ORR为85.4 %(35/41)，其中32例(78.0 %)达PR，3例(7.3 %)CR，6个月存活率为97.4 %，而复发率仅为5.7 %。而国内艾昊等^[20]报道了7例慢性GVHD，经芦可替尼挽救治疗后获得反应的时间为30 d(21～42)d，其中有6例获得CR，1例为PR。可见芦可替尼治疗激素难治性慢性GVHD同样也获得很好的治疗反应，获得反应的中位时间基本一致，同时改善了长期存活。但并非所有的研究报道均获得如此高的治疗反应率，如Modi等^[21]回顾性分析了芦可替尼挽救治疗的46例慢性GVHD的受者的临床资料，发现在芦可替尼治疗12个月后，获得CR和PR的受者分别为13 %和30.4 %。虽然该临床研究较前几项临床研究报道的治疗反应率低，但是受者的评估时间为治疗后12个月，与其他获得最大治疗反应为评估点不同。可见芦可替尼同样可以使激素难治性慢性GVHD受者再次获得不同的治疗反应。之所以报道的治疗反应有差别，主要原因可能在于目前尚无统一的疗效评估体系，包括评估的内容及时机等。

GVHD的治疗和移植物抗肿瘤(GVT)效应一直存在着矛盾。因为GVHD的治疗主要以激素等免疫抑制剂为主，可能造成受者免疫功能进一步低下，进而使GVT效应降低。为保留GVT效应而不适当的减量或停用免疫抑制剂又可能诱发严重的GVHD。所以，寻找一种既可以治疗GVHD同时又可以保留GVT效应的治疗方案意义重大。芦可替尼是一种JAK-STAT信号传导通路的选择性抑制剂，可以调节免疫反应及抑制炎症细胞因子的产生。这使芦可替尼既可以对GVHD有治疗作用，又可以对多种血液系统恶性肿瘤有抑制作用，有望在治疗GVHD的同时保留GVT效应。其具体机制有研究报道与干扰素-γ受体阴性(IFN-γR-/-)的同种异体供者T淋巴细胞相关。如Choi等^[20]研究发现JAK1/JAK2通路可以介导IFN-γ受体信号传导，而IFN-γ受体信号通过在同种异体反应性T淋巴细胞中调控趋化因子受体CXCR3的表达来调节其向GVHD靶器官的运输。Choi等^[23]随后进一步研究发现应用芦可替尼阻断JAK1/JAK2通路后，可以导致IFN-γ R-/- T淋巴细胞CXCR3表达减少，在体内表现为GVHD减轻，而保留GVT。

芦可替尼是否真正具有治疗GVHD同时保留GVT功能？Carniti等^[25]应用芦可替尼治疗移植后BALB/c小鼠，发现芦可替尼可以改善急性GVHD靶器官的病理学评分，同时发现小鼠的肿瘤负荷减少和存活时间延长。许多研究还发现芦可替尼具有直接的抗白血病肿瘤细胞作用，而且可以协同其他靶向药物共同参与抗肿瘤作用。如研究发现JAK2过度活化参与BCR-ABL阳性恶性肿瘤细胞的增殖，而芦可替尼联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可以增强其对BCR-ABL阳性恶性肿瘤细胞的清除作用^[25,26]。还有研究发现芦可替尼可以恢复TKI和B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(BCL2)抑制剂对急性髓系白血病细胞的杀伤作用，并能促进AML1/ETO基因阳性白血病细胞凋亡^[27,28]。党四华等^[29]回顾性分析4例白血病受者allo-HSCT后因复发而减停免疫抑制剂出现GVHD，经芦可替尼治疗后，3例基因阳性者2例全部转为阴性(分别为BCR-ABL基因和AML1/ETO基因)，而4例受者GVHD均达持续部分缓解。证实芦可替尼不仅可以治疗GVHD，同时保留GVT效应。

芦可替尼的并发症主要包括血细胞减少、感染及转氨酶增高等^[15,30]。JAK/STAT信号通路同样可以调控正常血细胞生成，所以血细胞减少(白细胞减少、贫血和血小板减少)是芦可替尼常见的并发症。在Zeiser等^[15]报道的多中心回顾性研究中，血细胞减少在芦可替尼治疗激素难治性急性和慢性GVHD中发生率分别为55.5 %和17 %；其中3级和4级的严重血细胞减少发生率为33.3 %和7.3 %。而且血细胞减少认为与芦可替尼治疗剂量相关，随着芦可替尼的减量及停药，血细胞一般可以逐渐恢复。

感染为芦可替尼的另一常见并发症，病原菌包括病毒、细菌和真菌等^[15,21,31]。巨细胞病毒(CMV)激活是芦可替尼治疗中并发病毒感染的常见类型。一项包含54例激素难治性急性GVHD和41例激素难治性慢性GVHD受者的回顾性研究中^[15]，应用芦可替尼后分别有18例和6例观察到CMV激活。除了CMV激活外，其他感染类型也均有报道。如Modi等^[21]报道的46例慢性GVHD的受者在芦可替尼治疗的12个月期间，52 %的受者共发生了42次感染并发症；4例发生CMV激活；4例发生侵袭性真菌感染；在11例受者中共发生13次菌血症；2例发生肺孢子虫肺炎；13例受者共有15次上呼吸道感染；其中共有4例死于感染。所以，感染为芦可替尼治疗常见而重要的并发症，一旦发生需要立即给予积极有效的抗感染治疗。除此之外，在Khandelwal等^[17]报道的13例儿童受者中，接受芦可替尼挽救治疗急性GVHD后有7例发生转氨酶升高，提示转氨酶增高也是其常见并发症之一。

总之，芦可替尼有望成为激素难治性GVHD的有效挽救治疗方案。通过目前回顾性临床研究中，我们发现芦可替尼使激素难治性GVHD受者获得很好的治疗反应，存活时间延长，更重要的是可以保留GVT效应。但是目前研究报道的应用病例数仍然少，随访的时间短，均为回顾性研究。所以，仍然需要多中心、大样本、前瞻性、随机的临床研究数据进一步证实。