高分子微球作为药物载体已被广泛应用于口服递药系统中，其可实现保护药物稳定性、缓释药物、增强免疫及提高药物吸收等目的。制备微球所使用的高分子材料可来源于天然物质，如纤维素、多糖以及蛋白质等；也可来源于合成高分子物质，如聚己内酯、聚乳酸等。对微球在口服递药中的作用以及口服微球种类进行综述，为口服微球的深入研究及开发提供参考。
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微球是一种以高分子材料为载体，并在载体上包裹或分散药物而制成的球形或类球形微粒，微粒大小通常为1~250 μm，可用于注射、口服、滴鼻或皮下埋植等[1]。微球作为口服给药的一种载体，最主要的特征是药物可在聚合物基质中均匀分散[2]。此外，微球还具有诸多优点：微球可包封多种不同类型的药物，如小分子、蛋白质和核酸等[3]；可根据用药的不同，借助特定高分子材料的生物降解性和降解时间，使药物在特定部位缓慢释放，从而提高药物在靶区的有效浓度；可保护药物不受机体内环境的影响，更好地将药物输送至全身[4]；可利用一些载体材料自身的黏附性，延长药物在胃肠道中的停留时间以达到缓释的效果；可应用于疫苗以增强免疫应答。口服给药是最优选的给药途径，无痛且安全，患者能自行给药，极大提高了患者的顺应性[5]。本文就微球在口服给药中的作用及口服微球种类作一综述，为口服微球的深入研究及开发提供参考。
除却一些用于治疗胃部疾病或经胃黏膜吸收的口服药物之外，对于其他用于全身疾病的给药，必须提高药物在胃部的稳定性。因此，口服给药面临的挑战之一就是如何使合适剂量的药物分子免受胃环境的影响而顺利到达肠道。负责运输药物的载体必须能保护药物活性成分，并将药物递送至吸收部位[6]。口服药物通过胃肠道上皮细胞入血，后经全身的体循环分布至各个组织器官发挥治疗作用[7]。而胃肠道生理环境的变化会影响药物的吸收，受胃肠道的pH和酶的影响，部分药物如蛋白类药物不稳定，影响其口服效果，故采用微球包裹的方式使药物与胃肠道环境相隔绝，从而达到保护药物的目的[8]。有文献报道，采用微球包裹胰岛素，可防止胰岛素在胃内失活[2,9]。由于蛋白类药物在偏酸性和偏碱性条件下均有被降解的可能，因此关于将蛋白类药物制成肠溶微球来保护药物的研究备受关注[10]。此外，还可采用微球包裹方式保护其他化学类药物，如易氧化的胡萝卜素[11]、吸潮易降解的阿司匹林[12]、挥发油类药物[13]等，提高药物的稳定性。
微球作为药物载体具有能有效输送药物、降低毒副作用、控制药物释放等优点，但微球应用于口服黏膜给药尚存在许多缺点，如药效延迟、药物在胃酸或胃肠道中酶的作用下降解以及肝脏首过代谢等。若药物可通过黏膜上皮直接吸收，则能有效改进上述缺点，但其在黏膜的停留时间太短会限制药物的吸收[14]。一些黏附性材料可与黏膜表面的配体通过特异或非特异性作用，使药物在作用部位或全身递药过程中保留剂量，或在吸收部位附近维持一定的浓度，以此来提高口服药物的生物利用度[15]。因此，可利用具有特殊黏附性的高分子材料，如壳聚糖、海藻酸钠等，制成具有特殊黏附性质的微球，并将药物包裹于微球中。该类微球可紧密附着于胃肠道黏膜层/上皮细胞表面，使药物长时间滞留于胃肠道内，从而增加药物与胃肠黏膜的接触及对胃肠道上皮细胞的穿透力，促进药物在体内的吸收[16]。
小肠的上部和中部是口服药物的主要吸收部位，有些药物的吸收部位仅为很短的一段区域，有些药物则需在胃中发挥作用，因此需根据药物的特点设计缓、控释系统[17]，促进药物的有效吸收。载药微球是由药物和其他活性成分分散于聚合物中，再经固化而成的外表为球形的固体骨架物。给药后微球骨架逐渐降解并释放出药物，可避免出现血药浓度峰谷现象，减小毒副作用，大大减少治疗周期的给药剂量，提高药物的生物利用度与患者的顺应性[18]。
对于一些易在胃中吸收（如弱酸性药物）、在酸性环境中溶解或治疗胃部疾患的药物，可将其制成胃滞留微球，使口服后药物与胃黏膜的接触面积增大，接触时间延长，药物释放延缓[19]。另有一些药物在直接口服时，短时间内药物浓度升高会对胃肠道产生强烈的刺激，不仅给患者带来疾病之外的痛苦，还会造成不同程度的肠胃反应。此种情况下，可利用载药微球的缓释作用，减少用药次数，从而减轻肠胃的不适反应，提高患者的适应度。
1979年Preis和Langer首次将微球技术应用于免疫学研究[20]，取得了令人满意的结果。聚合物微球释放系统可持续释放抗原，不断刺激浆细胞产生抗体[21]。微球作为疫苗的口服给药载体，不仅可防止抗原被胃酸和蛋白酶破坏，还可增强免疫应答，其中小于10 μm的微球还具有抗原佐剂效应，对抗原呈递细胞靶向性强，可持续将微球中的高浓度抗原传递至抗原呈递细胞，进而呈递给T细胞，诱发比常规铝佐剂更强、更有效、更长期的免疫应答[22]。微球既能被吸收进入肠集合淋巴结，又能避免疫苗抗原在肠腔内变形，且进入肠集合淋巴结的微球可持续释放抗原，在黏膜组织产生较强的免疫反应[23]。
岳华和马光辉[24]提出以纳米微球为"底盘"与亚单位疫苗共组装成先进工程疫苗的构想，即通过对"底盘"的智能性设计和新功能创制，模拟病原体的尺寸和性质，将亚单位疫苗抗原组装于"底盘"上，制备先进工程疫苗（复合病毒样颗粒）。其中"底盘"发挥病原体骨架和成分的双重作用，不仅可提高疫苗的稳定性，还可增强细胞/体液双重免疫应答，满足新型疫苗应答等需求。
以制备口服微球所用的载体材料为划分依据，微球可分为天然高分子口服微球和合成高分子口服微球两大类。
壳聚糖（chitosan）是一种天然的聚阳离子多糖，可与带负电荷的聚合物相互作用，通过静电形成的分子间引力使其具有黏附性。壳聚糖与细胞表面和黏膜等带负电的表面强烈结合后可大大提高药物在组织和细胞上的停留时间，并能有效打开上皮细胞间的紧密连接[25]，从而提高药物的生物利用度。
崔元璐等[26]制备了左金丸生物黏附型壳聚糖核-壳微球，该微球能在胃液的酸性环境下黏附于胃黏膜表面，平均胃黏附率为89.33%；还可长时间停留于胃黏膜表面，持续释放药物，体外释药结果显示该微球可在8~10 h内持续释药，避免了短时间内药物浓度过大，增加了药物的吸收，提高了药物的利用率，改善了口服用药治疗胃溃疡的效果。孙颖倩等[27]采用离子交联法制备了姜黄素壳聚糖微球，显著提高了姜黄素的溶解度和溶出速度；大鼠口服给药后，与姜黄素原料药相比，微球的相对生物利用度提高了约15倍。
壳聚糖可溶于弱酸，故其作为蛋白质、多肽和疫苗的控释载体有利于维持蛋白质、肽类药物的生物活性。Wei等[28]采用多孔膜乳化法制备了壳聚糖微球进行胰岛素给药，其空心结构可保持被包封的胰岛素的生物活性，而基质中的季铵化基团不仅可通过空间位阻减少药物渗漏，还可通过静电作用增强生物黏附性，动物体内实验结果也证明该微球给药后血糖水平显著降低。
海藻酸盐是一种阴离子黏膜黏附聚合物，能通过羧基-羟基之间的相互作用与黏蛋白型糖蛋白形成氢键[29]。海藻酸钠具有凝胶性质，因其对机体无毒、生物相容性良好等优点而成为药物载体材料的优良选择。由海藻酸钠形成的凝胶骨架具有pH敏感性，在酸性环境中几乎不溶，而在弱碱性环境中发生溶胀，达到最大溶胀比后开始溶解，有利于其内部包封的药物释出[30]。
Md等[31]采用乳化相分离技术制备的阿昔洛韦海藻酸钠微球经口服给药后，在新西兰大白兔胃中的有效滞留时间大于4 h。Pal和Nayak[32]以格列齐特为模型药物，采用离子交联法制备了新型罗望子种子多糖-海藻酸盐微球，其黏着性良好，在胃内的释放较肠道缓慢而持久，口服给药后对糖尿病大鼠具有显著的降血糖作用。
Wang等[33]制备了负载淫羊藿苷的海藻酸-壳聚糖微球，药物释放结果显示，淫羊藿苷在模拟胃液中的释放量仅为10.0%，而在模拟肠液中的释放量高达65.6%，且微球在结肠中的滞留时间超过12 h。上述结果得益于海藻酸盐在酸性条件下收缩和在中性或碱性条件下膨胀的能力，提示其有望应用于口服结肠靶向给药系统。
明胶由天然胶原蛋白水解产生，因在生理条件下具有较好的相容性和可降解性而成为药物递送领域极好的候选材料。明胶制备的微球具有无毒、活性官能团丰富、生物相容性好、可长效生物降解、降解产物不引起组织炎症反应及成本低等优点[34,35]。明胶作为药物缓释体系，药物的释放取决于明胶的降解，而明胶的降解特性又受其相对分子质量和交联程度的调节[36]。因此明胶在药物递送系统中有着广阔的应用前景，可用于抗菌、抗炎和抗肿瘤药物的体内递送。
Javanbakhta等[37]以布洛芬为模型药物，制备了铜基金属-有机框架/药物复合明胶微球，将其依次置于模拟胃液（pH1.2，2 h）、模拟肠液一区（pH6.8，2 h）、模拟肠液二区（pH7.4，4 h）中进行体外释放，结果显示，明胶微球8 h的累积释放量约为72%，在上述3种释放介质中的释放量比约为3∶3∶2，而对照组铜基金属-有机框架/药物复合物在pH1.2时快速释放，2 h的释放量约为95%，表明明胶微球具有pH敏感性，其在低pH下能更好地防止药物释放，在碱性条件下能控制释放。翟光喜等[38]采用乳化凝聚法制备了低相对分子质量肝素明胶复合微球，口服给药后大鼠的血液凝固时间显著延长，表明该微球能显著促进肝素在大鼠胃肠道中的吸收。
酪蛋白是牛奶中的主要蛋白质，具有独特的结构和理化性质，如凝胶性、出色的表面活性和自组装能力、与其他大分子相互作用形成具有协同增效作用的复合物[39,40,41]等，使其成为药物递送的天然载体。He等[42]以核黄素为模型药物，采用挤压滴加法制备了海藻酸-酪蛋白微球，微球的包封率高达97.94%；体外释放以海藻酸盐微球为对照，结果显示，对照组和实验组在模拟胃液中8 h的释放量均为60%左右，而在模拟肠液中，海藻酸盐分解和酪蛋白被酶水解导致微球崩解，实验组24 h的释放量达100%。该结果表明，海藻酸-酪蛋白微球具有理想营养传递系统的基本特征，既可延缓药物在胃中的释放，又可使药物在小肠中完全释放，提示其在口服递送系统中具有潜在的应用价值。
玉米醇溶蛋白是从玉米蛋白粉中提取的一组醇溶性蛋白[43]，具有良好的生物降解性，可自组装成各种微结构。Liu等[44]以姜黄素为模型药物，采用新型内置超声透析法制备了玉米醇溶蛋白微球；体外释放结果显示，对照组姜黄素原料药在2 h的释放量约40%，8 h后几乎全部释放，而微球组在最优处方下可持续释放，且整体释放趋势缓慢，4 h的释放量约20%，24 h的释放量约48%，表明玉米醇溶蛋白微球可持续释放姜黄素，这为玉米醇溶蛋白微球应用于口服给药提供了一种思路。
蚕丝蛋白具有优异的相容性和生物降解性。Qiao等[45]采用单乳-溶剂挥发法制备了负载辛伐他汀的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（polylactic acid-glycolic acid copolymer, PLGA）微球，并用蚕丝蛋白包覆于微球表面。体外释放以未包覆蚕丝蛋白的PLGA微球作为对照，结果显示，有蚕丝蛋白包覆的微球的突释量明显降低，表明蚕丝蛋白包覆层成功延缓了药物的释放，有望将此特性应用于口服递药系统。
肠溶包衣是口服药物剂型开发中的一种常见手段，其主要优点在于可改变药物的气味或味道[46]，还可保护药物在短期内免受酸碱度和酶促降解的影响，保证药物在胃中的稳定性而使药物在消化道中释放[47]。由于结肠的酸碱度相对高于上胃肠道，因此将肠溶包衣用于结肠药物靶向输送的研究较多[48]。可通过使用依赖于酸碱度的聚合物如醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等，来设计结肠靶向的药物递送系统。其中丙烯酸树脂（Eudragit）聚合物（如Eudragit S100、Eudragit L、Eudragit FS及Eudragit P-4135F等）是结肠给药使用最广泛的合成聚合物，可提供黏膜黏附性和依赖于酸碱度的药物释放[49]。
Hassan等[46]利用乙基纤维素（ethyl cellulose, EC）和Eudragit L100制备左氧氟沙星微球，以掩盖左氧氟沙星的苦味；当EC和Eudragit L100的质量比为1∶1时，药物在体外模拟胃液中的释放量几乎可忽略，而在磷酸盐缓冲液中的释放量可达99.9%，且该处方下的聚合物微球掩味效果显著，说明EC和Eudragit L100组合不仅能掩盖左氧氟沙星的苦味，还能有效控制微球中药物的释放速率。在另一研究中，Majeed和Ranjha[50]使用Eudragit FS30D和EC制备微球，包封盐酸依伐布雷定，在体外pH7.5的磷酸盐缓冲液中药物释放量最大为95.9%，证实了该微球的pH敏感性。
Sareen等[51]采用乳化交联法制备包载姜黄素的壳聚糖缓释微球，并用Eudragit S100进行包衣；在体外释放研究中，未包衣的微球在最初4 h内出现突释，而用Eudragit S100包衣的微球不仅阻止了姜黄素的过早释放，还显示出长达12 h的控制释放；体内器官分布研究结果显示，在胃和小肠中姜黄素的量几乎可忽略不计，证实了微球在上消化道的完整性。
PLGA是一种可降解高分子化合物，具有无毒、良好的生物相容性以及成球和成膜性能，且已通过美国食品药品监督管理局认证，被广泛用作载体材料[52]。Zhang和Xu[53]采用水包油-溶剂挥发法制备PLGA-沙美特罗微球，并评估其提高口服生物利用度的可行性，体外释放曲线显示，与对照组沙美特罗溶液8 h内98%的释放量相比，微球最初8 h内的释药量仅为26%，之后再逐渐释放出来，证明了药物在PLGA微球中的控制释放；口服给药后，大鼠体内药动学研究结果显示，与对照组沙美特罗溶液相比，微球组的药时曲线下面积（AUC）和药峰浓度（Cmax）更大，表明药物口服吸收增加。这可能是由于PLGA微球的缓释特性增加了微球的循环时间，从而延长了药物在体循环中的滞留时间，提高了药物的生物利用度。
聚己内酯（polycaprolactone）是一种生物可降解聚合物，其易于制备、价格合理、生物相容性好、可水解吸收，且可与多种高分子材料相容[54]，因此受到研究者的关注。Cárdenas等[5]采用乳化-溶剂挥发法制备聚己内酯微球，并负载6-甲基香豆素；大鼠体内研究结果显示，聚己内酯微球对6-甲基香豆素的药代学参数具有显著影响，与原料药相比，微球的Cmax降低了3/4，平均驻留时间（MRT）和半衰期（t1/2）增加，表明聚己内酯微球具有缓释作用。
聚氨基酸及其衍生物是一类具有优异生物可降解性和生物相容性的重要合成聚合物，已被广泛应用于生物医学研究领域。聚（L-谷氨酸）由天然存在的L-谷氨酸通过酰胺键连接而成，是口服药物载体的优异材料，具有良好的pH敏感性[55]。赵丽等[56]采用油包油（O/O）无水乳液的方法制备了包载利福平的聚L-谷氨酸微球，在体外释放研究中，利福平在模拟胃液中释放缓慢，但在模拟肠液中释放快速且持续，表明该微球具有良好的pH响应性，有望用作口服定位肠溶性给药载体。
微球用于口服给药具有很大优势，许多研究者试图研制口服微球用于提高药物的生物利用度及疫苗的免疫效果。目前阻碍口服微球应用于临床的主要原因包括：①微球的载药量较低，无法满足多数药物的口服需求。②微球在胃肠道中的转运过程尚未清楚，不利于对口服微球的优化设计。③微球易产生突释效应，造成严重的不良反应。因此，仍需在口服微球的工艺、处方等方面进行深入研究，以满足各种药物的包封和口服递送要求。此外，还需深入研究口服微球在胃肠道中的转运及药物释放过程，从而有针对性地进行处方优化设计。目前影像学手段被大量应用于制剂体内过程的监控，在今后的研究中可引入探针对微球进行标记，详细剖析微球口服后在胃肠中的命运，从而为推动口服微球的进一步临床应用奠定基础。
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