中枢神经系统结核病诊断困难且预后不佳，不同地区诊治水平差异巨大，因此有必要制订符合中国国情的指南来规范我国中枢神经系统结核病的诊治和提高诊治水平。本指南撰写委员会成员包括结核病学、感染病学、神经病学、临床微生物学、艾滋病学和儿科学的专家，围绕前期调研形成的一系列重要临床问题，审查已发表的证据，判定临床证据级别的高低，并结合中国诊治现状，制订具体的推荐意见。指南内容涵盖诊断、治疗、疾病管理的特殊问题，旨在为临床实践提供决策支持。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
中枢神经系统结核病主要由原发感染肺部的结核分枝杆菌经血流播散至脑和脊髓实质、脑脊膜及其邻近组织形成病灶所致，若病灶破裂导致结核分枝杆菌释放到蛛网膜下腔或脑室则引起脑脊髓膜炎，若病灶逐步增大但并未破入蛛网膜下腔则形成结核瘤。结核病患者中约1%会发生中枢神经系统结核病[1]。由于临床表现的非特异性，以及实验室检查的灵敏性不佳，早期识别和诊断中枢神经系统结核病非常困难，而诊断不及时又会延迟抗结核治疗的时机，导致高病死率和高致残率。鉴于中枢神经系统结核病诊断困难和预后不佳，国内不同地区的诊治现状差异又较大，加上近年来结核病诊断新技术的发展及治疗管理新证据的出现，制订和实施符合我国国情的中枢神经系统结核病诊疗指南，对规范和提高我国中枢神经系统结核病的诊治水平至关重要。鉴于此，中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会基于当前的最佳证据，结合临床医师的经验及国内中枢神经系统结核病临床诊治现状的调研数据，制订《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》。
本次指南撰写委员会成员包括结核病学、感染病学、神经病学、临床微生物学、艾滋病学和儿科学的专家，撰写委员会围绕调研形成的一系列重要的临床问题，审查已发表的证据，判定临床证据级别的高低，并结合中国中枢神经系统结核病的诊治现状，制订具体的推荐意见，其推荐强度和证据质量的分级定义见表1。
推荐意见的推荐强度和证据质量的分级定义
推荐意见的推荐强度和证据质量的分级定义
| 推荐强度 | 证据质量 |
|---|---|
| A：强烈推荐 | Ⅰ：证据来自随机对照试验 |
| B：推荐，但其他替代方案也可接受 | Ⅱ：证据来自非随机对照试验 |
| C：推荐强度低，寻求替代方案 | Ⅲ：证据仅来自专家意见 |
推荐意见1：对于临床表现和脑脊液检查疑似中枢神经系统结核病的患者，应尽可能获取病原学依据进行确诊(A，Ⅱ)。
推荐意见2：临床特征以及脑脊液检查可以帮助鉴别结核性脑膜炎与其他病因引起的脑膜炎，但对于无脑脊膜炎炎症表现的结核瘤或脊髓结核，其诊断价值有限(A，Ⅱ)。
结核性脑膜炎常以非特异症状起病，包括头痛、发热、畏寒、乏力、精神萎靡、恶心、呕吐、食欲减退、体质量下降等，起病急缓不一，以慢性及亚急性起病者居多。脑膜刺激征、颅内压增高征象、癫痫、脑神经受累、肢体运动障碍等局灶性神经系统症状和体征均可出现。脑脊液检查通常出现以下变化：①压力增高，外观澄清或呈毛玻璃样；②白细胞计数为(100～500)×106/L，以淋巴细胞占多数，但疾病早期部分患者可以中性粒细胞为主；③蛋白质升高至1～2 g/L；④糖<2.2 mmol/L，95%的患者其脑脊液糖/同步血糖<0.5[2]。脑和脊髓实质结核的神经系统症状取决于病灶的位置[3]，多数患者无神经系统症状和体征[4]。局灶性神经系统症状较少见，可出现运动和小脑功能异常、脑垂体功能低下和脑干综合征等[3]。
推荐意见3：对于怀疑中枢神经系统结核病的患者，推荐进行脑脊液结核分枝杆菌快速核酸检测、抗酸染色涂片及分枝杆菌培养。改良抗酸染色可提高抗酸杆菌的检出率。对于不能明确诊断的患者，可行多次检查以提高阳性率(A，Ⅱ)。
推荐意见4：脑脊液送结核分枝杆菌病原学检测时，如标本量不足，优先送快速核酸检测(B，Ⅲ)。
脑脊液抗酸染色是诊断中枢神经系统结核病的快速、简便的方法，常将脑脊液离心沉淀后行齐-内染色和金胺-罗丹明荧光染色。通过脑脊液玻片离心法保留细胞的完整性，并在齐-内染色的同时使用去垢剂聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)，提高细胞膜的通透性，进行改良抗酸染色可提高结核性脑膜炎的诊断效能[5,6]，抗酸染色阳性时需注意应排除奴卡菌及非结核分枝杆菌。临床应用中最为普遍的是罗氏培养法，通常分枝杆菌生长需4～8周，不利于早期确诊。分枝杆菌生长指示管(Mycobacteria growth indicator tube，MGIT)培养法主要通过连续检测接种标本培养基所显示的荧光强度变化，来判断是否有分枝杆菌生长，平均检出时间缩短至14.4 d，最快10.0 d，且操作简单。部分快速核酸检测技术通过检测结核分枝杆菌特有rpoB基因中的利福平耐药相关片段核心区域，数小时内可回报结果，在评估检测效能后可考虑作为结核性脑膜炎的确诊试验[7]。抗结核治疗后，抗酸染色、培养和核酸检测阳性率显著下降。
推荐意见5：对于怀疑中枢神经系统结核病的患者，推荐在治疗开始前或治疗后48 h内行头颅MRI增强或CT增强检查，作为诊断疾病、评估手术适应证和监测治疗应答的依据(A，Ⅱ)。
推荐意见6：推荐进行胸部CT及其他部位的影像学检查以查找神经系统以外的可疑活动性结核病灶，作为临床诊断依据或作为进一步病原学诊断的采样部位(A，Ⅱ)。
基底池脑膜强化、脑积水、脑梗死和结核瘤是中枢神经系统结核病的主要影像学特征[8]，可单独或联合发生。颅底脑膜强化伴或不伴结核瘤是结核性脑膜炎最常见的征象，其诊断特异性高。约20%的患者因闭塞性血管炎出现脑梗死，最常累及基底节、内侧豆纹动脉和丘脑动脉的供血区域。MRI增强检查对软脑膜病灶的显示优于CT检查，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)有助于发现新近的梗死，特别是基底节区的新近梗死提示结核性脑膜炎。液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)虽然对缺血灶显示更清楚，但是非急性期的梗死对结核性脑膜炎的早期诊断无明显帮助[9]。中枢神经系统结核病的影像学表现受年龄和患者的免疫状态影响，儿童比成人更易出现脑积水，HIV感染者颅底强化少见。脊膜炎和脊髓蛛网膜炎的表现与结核性脑膜炎几乎完全相同，MRI检查是诊断脊髓蛛网膜炎的首选检查，特征包括脑脊液增多、脊髓蛛网膜下腔闭塞和硬脑膜粘连，以T2加权序列显示最佳，在矢状位表现为不规则的波浪状。脊髓受累时表现为脊髓梗死和脊髓空洞[10]。脑实质结核的表现包括结核瘤、脑脓肿、结核性脑病和结核性脑炎，其中结核瘤受累区域多为皮质、髓质交界区和脑室周围区域，常合并结核性脑膜炎，儿童结核瘤好发于幕下，而成人则多发于幕上大脑半球和基底节区，影像学表现取决于结核瘤的分期。结核性脊髓炎的影像学表现与脑炎相似[10]。治疗1周后，T2W图像上的脊髓炎病灶高信号范围缩小，增强后T1W显示病灶边缘强化，周围水肿比强化区域更广泛，这些征象提示髓内结核瘤开始形成[10]。T2W上的异常信号可在几周内消退，但增强后病灶的异常强化仍会持续数月。
外周血γ干扰素释放试验主要用于结核感染的诊断，因国内普遍接种卡介苗，故γ干扰素释放试验诊断活动性结核的价值优于结核菌素皮肤试验[11]，但在中枢神经系统结核病的诊断中存在一定的假阳性[12]。脑脊液样本中的淋巴细胞数常高低不一，脑脊液γ干扰素释放试验诊断中枢神经系统结核病的灵敏性和特异性均受到影响[11]，应慎重看待其在中枢神经系统结核病诊断中的辅助作用。其他抗原、抗体检测的灵敏度和特异度均不理想，尚不适合作为中枢神经系统结核病的诊断和排除依据[2]。
结核瘤的本质是慢性增生性肉芽肿。典型的结核瘤中心常为干酪样坏死，周围为放射状排列的上皮样细胞，其外周为浸润的淋巴细胞及纤维结缔组织形成的包膜。如有机会取得脑和脊髓实质占位的新鲜标本进行活组织检查，可通过病原核酸检测获得确诊结核病的依据。
推荐意见7：中枢神经系统结核病在缺乏病原学诊断依据的情况下，推荐综合临床表现、脑脊液表现、影像学表现和其他部位结核的依据，通过评分进行临床诊断(C，Ⅲ)。
推荐意见8：对于怀疑中枢神经系统结核病的患者，推荐常规行脑脊液革兰染色、墨汁染色、隐球菌荚膜抗原、细菌和真菌培养、梅毒、囊尾蚴虫、布鲁菌血清学试验、脑脊液细胞形态学等检查协助鉴别诊断(A，Ⅱ)。对于常规病原体筛查阴性或治疗效果不佳的患者，应根据地域、季节等特点进行少见病原体的筛查(B，Ⅱ)。常规病原体筛查阴性时，可进一步行脑脊液病原学二代测序等新技术检查以提高病原学检出率(B，Ⅱ)。
推荐意见9：应对诊断为中枢神经系统结核病的患者进行改良的英国医学研究委员会(British Medical Research Council，MRC)结核性脑膜炎分期，以评估病情的严重程度及预后(A，Ⅰ)。
获得结核分枝杆菌的传统微生物学或核酸扩增试验阳性证据可确诊中枢神经系统结核病。在缺乏颅内病原学诊断依据的情况下，临床上出现发热、呕吐、易激惹、脑膜刺激征、抽搐、局灶性神经损伤、意识状态改变中的一项或多项表现，符合诊断评分标准的相应分值(表2),可诊断为中枢神经系统结核病。评分≥12分或≥10分(无法进行影像学检查时)为高度疑似病例，评分在6～11分或6～9分(无法进行影像学检查时)为疑似病例[13]。由于临床表现和脑脊液细胞学、生物化学等检查难以区分中枢神经系统结核病和下述疾病，所以临床评分为高度疑似病例和疑似病例时，需结合年龄、机体免疫状态，以及地理位置、季节进行鉴别诊断，尽可能排除以下疾病：治疗不彻底的化脓性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、梅毒性脑膜炎、脑型疟疾、布鲁菌脑膜炎、寄生虫(血管圆线虫、棘颚口线虫、弓蛔虫、囊尾蚴)引起的或嗜酸细胞性脑膜炎、脑弓形体病和细菌性脑脓肿(脑成像表现为占位性损伤)、恶性肿瘤(如脑膜瘤、胶质瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤引起的癌性脑膜炎)、自身免疫性脑炎等。二代测序在诊断病毒、细菌、真菌和寄生虫感染方面具有一定的优势，常规方法未检测到病原体且怀疑为中枢神经系统感染者，行二代测序检测可进一步提高病原学检出率。中枢神经系统结核病的严重程度与最终病死率和致残率密切相关[14]，诊断时应以改良的MRC结核性脑膜炎分期标准(表3)进行分期以评估预后，MRCⅢ期患者的病情严重，预后最差。
中枢神经系统结核病的临床诊断评分标准
中枢神经系统结核病的临床诊断评分标准
| 临床诊断项目 | 评分标准(分) | |
|---|---|---|
| 临床表现 | 最高计6分 | |
| 症状持续≥5 d | 4 | |
| 包含一个或多个结核中毒症状(体质量减轻、盗汗、持续咳嗽≥2周) | 2 | |
| 1年内有结核病患者的密切接触史(仅限于10岁以内儿童) | 2 | |
| 脑神经以外的局部神经功能缺损 | 1 | |
| 脑神经麻痹 | 1 | |
| 意识状态改变 | 1 | |
| 脑脊液 | 最高计4分 | |
| 外观透明 | 1 | |
| 细胞数为10～500/μL | 1 | |
| 淋巴细胞占比>50% | 1 | |
| 蛋白质>1 g/L | 1 | |
| 糖<2.2 mmol/L或低于血糖的50% | 1 | |
| 脑影像学检查 | 最高计6分 | |
| 脑积水 | 1 | |
| 颅底脑膜强化 | 2 | |
| 结核瘤 | 2 | |
| 脑梗死 | 1 | |
| 增强前颅底高密度/高信号 | 2 | |
| 其他结核病证据 | 最高计4分 | |
| 肺部活动性结核 | 2 | |
| 粟粒性肺结核 | 4 | |
| CT/MRI/超声检查提示存在颅外结核 | 2 | |
| 痰、淋巴结、胃呕吐物、尿、血的抗酸染色或结核分枝杆菌培养阳性 | 4 | |
| 脑脊液以外的结核PCR阳性 | 4 | |
注：CT为计算机断层成像；MRI为磁共振成像；PCR为聚合酶链反应
结核性脑膜炎的改良的英国医学研究委员会分期标准
结核性脑膜炎的改良的英国医学研究委员会分期标准
| 分期 | 标准 |
|---|---|
| Ⅰ | GCS为15分且无局灶性神经损伤表现 |
| Ⅱ | GCS为11～14分，或GCS为15分伴局灶性神经损伤表现 |
| Ⅲ | GCS≤10分 |
注：GCS为格拉斯哥昏迷评分
推荐意见10：所有中枢神经系统结核病的强化期疗程不少于2个月，全疗程不少于12个月(B, Ⅱ) 。
推荐意见11：强化期的抗结核治疗方案应包括不少于4个有效的抗结核药物(A，Ⅰ)，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺被推荐作为优先选择的抗结核药物(A，Ⅰ)，乙胺丁醇、二线注射类药物为可选的初始抗结核药物(B，Ⅱ)。
推荐意见12：巩固期的抗结核治疗方案包括不少于2个有效的抗结核药物，推荐使用异烟肼和利福平(A，Ⅰ)。
推荐意见13：强化期的抗结核治疗采用高剂量利福平(静脉使用)、利奈唑胺(静脉使用)和氟喹诺酮，可能使重症患者获益(B，Ⅱ)。
中枢神经系统结核病的化学治疗遵循肺结核的化学治疗模式，分为强化期和巩固期，但又与肺结核不同，最佳的药物治疗方案和各阶段的最佳持续时间尚无定论。异烟肼的血脑屏障通透性好且具备很强的早期杀菌活性[15,16,17]，推荐作为联合化学治疗方案的基础用药，但大剂量异烟肼的临床获益尚不确切[18,19,20]；利福平的血脑屏障通透性较差，但对利福平耐药的中枢神经系统结核病患者的预后明显更差，同时使用含高剂量利福平方案结核性脑膜炎患儿的病死率低于同期系统综述中报道的平均病死率[14]，提示利福平在中枢神经系统结核病治疗中应居重要地位，适合作为强化期的基础用药。一项随机对照研究显示，静脉使用利福平剂量增加到600 mg/d时能提升脑脊液中的药物浓度，且不良反应未见明显增加[21]；随后更大样本量的研究采用口服高剂量利福平(15 mg/kg)，但未能进一步证实其获益[19]；故临床可考虑适当增加静脉用药剂量(一般不超过600 mg/d)以增强早期抗结核治疗效果。吡嗪酰胺的口服吸收率高，易透过血脑屏障，对结核分枝杆菌持留菌有杀灭作用，在多项结核性脑膜炎的随机对照研究中均作为治疗方案的组合药物[19,20,22,23]。研究提示，在结核性脑膜炎患者早期脑膜炎症明显时联合使用喹诺酮类药物能获益[20,24]。回顾性研究提示，在重症结核性脑膜炎及儿童结核性脑膜炎中加用利奈唑胺可获益[25,26]。乙胺丁醇可能诱发视神经炎，剂量为15～20 mg/kg时的发生率近3%，可能加重或混淆中枢神经系统结核病的疾病表现，尤其在昏迷患者中需谨慎使用[27]。乙硫/丙硫异烟胺的血脑屏障通透性较好[28]。两项随机对照研究提示，结核性脑膜炎患儿采用乙硫异烟胺强化抗结核治疗可降低病死率[29,30]。环丝氨酸与其他结核药物不易发生交叉耐药，血脑屏障通透性较好，但要注意该药可引起部分神经、精神相关不良反应，包括头痛、眩晕、抑郁、异常精神行为等，严重者可能产生自杀冲动，既往有精神疾病或心理障碍患者慎用。二线注射类药物卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素的血脑屏障通透性较差，在早期脑膜炎症较明显时可作为替代药物选择。少数病例报道的药代动力学数据显示，氯法齐明及贝达喹啉几乎无法通过血脑屏障[31,32]，目前亦缺乏中枢神经系统结核病中的获益依据。具体推荐的药物剂量和抗结核药物的血脑屏障通透性见表4和表5。
中枢神经系统结核病治疗药物的常规剂量推荐
中枢神经系统结核病治疗药物的常规剂量推荐
| 药物 | 成人每日剂量 | 儿童每日剂量 |
|---|---|---|
| 利福平 | 450～600 mg | 10～20 mg/kg，最大600 mg |
| 异烟肼 | 300～600 mg | 10～20 mg/kg，最大600 mg |
| 吡嗪酰胺 | 25 mg/kg | 30～35 mg/kg |
| 乙胺丁醇 | 15 mg/kg | 15～20 mg/kg，最大1 g |
| 左氧氟沙星 | 10～15 mg/kg | － |
| 莫西沙星 | 400～800 mg | － |
| 阿米卡星 | 15 mg/kg，最大800 mg | 15～30 mg/kg，最大800 mg |
| 卡那霉素 | 15 mg/kg，最大800 mg | 15～30 mg/kg，最大800 mg |
| 卷曲霉素 | 15 mg/kg，最大800 mg | 15～30 mg/kg，最大800 mg |
| 丙硫异烟胺 | 500～750 mg | 4～5 mg/kg |
| 环丝氨酸 | 10～15 mg/kg，最大1 g | 10～20 mg/kg，最大1 g |
| 利奈唑胺 | 600 mg，最大1 200 mg | 10 mg/kg，每8～12 h 1次，最大600 mg |
| 对氨基水杨酸 | 200～300 mg/kg | 200～300 mg/kg |
注："－"为无内容
抗结核药物的血脑屏障通透性[33]
抗结核药物的血脑屏障通透性[33]
| 药物 | 通透比例 | 说明 |
|---|---|---|
| 异烟肼 | 80%～90% | 必需药物，脑膜通透性好 |
| 利福平 | 10%～20% | 必需药物，尽管通透性差，但是高剂量可能提高疗效 |
| 吡嗪酰胺 | 90%～100% | 脑膜通透性极佳 |
| 乙胺丁醇 | 20%～30% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 链霉素 | 10%～20% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 卡那霉素 | 10%～20% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 阿米卡星 | 10%～20% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 莫西沙星 | 70%～80% | 脑膜通透性好 |
| 左氧氟沙星 | 70%～80% | 脑膜通透性好 |
| 对氨基水杨酸 | 数据有限 | 除非有脑膜炎症，否则脑膜通透性可能极差 |
| 乙硫/丙硫异烟胺 | 80%～90% | 脑膜通透性好 |
| 环丝氨酸 | 80%～90% | 脑膜通透性好 |
| 利奈唑胺 | 40%～70% | 脑脊液药代动力学存在个体差异 |
| 氯法齐明[31] | 数据有限 | 除非有脑膜炎症，否则脑膜通透性可能极差 |
| 贝达喹啉[32] | 数据有限 | 除非有脑膜炎症，否则脑膜通透性可能极差 |
推荐意见14：推荐中枢神经系统结核病患者尤其是重症患者，以及抗结核治疗中出现矛盾现象(paradoxicreaction)、有脊髓压迫症状的患者接受辅助糖皮质激素治疗(A，Ⅰ)。推荐地塞米松每日剂量从0.3～0.4 mg/kg起始，逐渐减停，通常疗程为4～8周(B，Ⅱ)。脑内结核瘤患者接受辅助糖皮质激素治疗可能获益，疗程可酌情延长(B，Ⅲ)。
结核性脑膜炎患者常伴有明显的脑脊液炎症反应。糖皮质激素作为抗结核治疗的辅助药物，可以缓解蛛网膜下腔的炎症，减轻脑和脊髓水肿，降低颅内压力，减轻小血管炎症，从而减少血流减慢对脑组织的损伤。但糖皮质激素同时也会抑制免疫，导致结核分枝杆菌负荷增加，脑膜炎症减轻后会造成部分抗结核药物渗入蛛网膜下腔的能力减弱，并引起胃肠道出血、电解质失衡、高血糖和真菌或细菌感染。随机双盲对照研究临床试验及系统综述表明，糖皮质激素能降低HIV阴性结核性脑膜炎患者的短期病死率[16,34,35]。抗结核治疗启动后，脑脊液炎症反应继续加重或颅内结核球扩大继发的症状加重，被称为矛盾现象[36,37]。矛盾现象或脊髓结核继发的急性脊髓压迫症患者亦可能通过糖皮质激素治疗获益[38]。既往有病例报道显示，抗结核药物和大剂量糖皮质激素无效的结核瘤和视交叉结核患者使用沙利度胺会获益[39]，但目前支持其作为常规治疗手段的依据尚不充分。
推荐意见15:怀疑颅内压增高的患者应尽早进行脑影像学检查，以确定是否存在局灶性脑损伤和脑积水；建议定期行腰椎穿刺监测脑脊液压力，并尽早确定治疗方案(B，Ⅲ)。
推荐意见16：发生低钠血症时，对低血容量患者通过钠和水的替换缓慢纠正，对高血容量患者通过液体限制纠正(B，Ⅲ)。
中枢神经系统结核病患者常见的神经系统相关并发症包括癫痫发作、颅内压增高、脑积水、脑梗死、低钠血症。癫痫发作可由中枢神经系统结核病累及脑实质、严重的颅内压升高和低钠血症等引起，也可能因抗结核药物的中枢神经系统不良反应引起，如环丝氨酸、氟喹诺酮类和异烟肼。出现癫痫发作时，应及时予抗癫痫药物终止发作，同时排查导致癫痫发作的因素，并进行血钾、钠、镁和氯化物等电解质检测，必要时行神经影像学与脑电图等检查。静脉注射地西泮主要用于控制急性发作，常用口服抗癫痫药物包括卡马西平、丙戊酸、左乙拉西坦和苯妥英钠。
中枢神经系统结核病治疗期间，神经功能恶化的最常见原因是并发颅内压增高、脑梗死和脑积水。结核性脑膜炎感染中的脑梗死、血管炎和血管痉挛可能导致结核性脑膜炎患者的不良预后，可通过神经影像学检查诊断。小样本研究提示，未合并HIV感染的结核性脑膜炎患者应用阿司匹林80～150 mg治疗2～3个月在减少并发的脑梗死方面有潜在获益[40,41]，但尚待高质量研究证实。颅内压增高的临床表现包括头痛、恶心、呕吐，严重者可出现抽搐、意识障碍或脑疝的征象。视乳头水肿体征有助于诊断颅内压升高。格拉斯哥昏迷评分是评估脑损伤严重程度的可靠的量表指标。格拉斯哥昏迷评分小于8分提示严重的颅内病灶和可能的颅内压增高。怀疑颅内压增高时应尽早进行头颅CT或MRI检查，以明确是否存在脑积水、脑组织移位，甚至脑疝。顽固颅内压增高者应检查磁共振静脉造影(magnetic resonance venogram, MRV)排除颅内静脉窦血栓。正确诊断颅内压增高的最佳方法是直接测量颅内压力[42]。颅内压管理的主要目标应是维持颅内压低于20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa，约270 mmH2O)。使用渗透剂(如甘露醇)和利尿剂是降低颅内压增高的常用内科治疗方案。急性颅内压增高可行腰大池引流，降低脑疝风险。由于体温升高会加重颅内压增高，所以应积极治疗中枢神经系统结核病相关的发热。
低钠血症是中枢神经系统结核病常见的并发症之一，严重的低钠血症(血清钠<120 mmol/L)可能导致昏迷加深和癫痫发作。在结核性脑膜炎中主要由于抗利尿激素分泌失调综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)和脑性盐耗(cerebral salt wasting)综合征导致低钠血症。SIADH患者血容量通常偏高，机体总钠量正常，低钠血症为稀释性。脑性盐耗综合征患者尿量增多，尿钠排泄增多，血容量通常减低。液体限制对脑性盐耗综合征患者有害，对SIADH患者有益，因此应密切监测低钠血症患者的电解质和容量负荷，需明确病因，并采用不同纠正措施[5,34]。
推荐意见17：通过内科治疗未能控制的交通性脑积水患者(B，Ⅱ)以及非交通性脑积水患者(A，Ⅱ) ，应考虑尽早行脑脊液引流，并适时行脑室分流手术干预。
脑积水是中枢神经系统结核病患者需要神经外科干预最常见的原因，其中交通性脑积水占70%～80%[43]，脑积水可以无明显临床症状而仅在头颅影像学检查中被发现。脑脊液循环阻塞时的早期影像学表现可能是正常的。非交通性脑积水患者应尽早考虑脑室-腹腔分流治疗[44,45,46]，内镜下第三脑室引流可作为替代方案[47,48,49,50]。对于伴有颅内压增高的中枢神经系统结核病患者，当其正在接受或已经接受了恰当的抗结核治疗，并且采取保守疗法仍无法控制颅内压增加时，则考虑放置永久性脑室-腹腔分流装置。对于产生阻塞性脑积水或压迫脑干的结核瘤，以及导致瘫痪的硬膜外病变，应考虑采取紧急手术减压[2]。结核瘤液化导致结核性脑脓肿发生的可能性很小，但必要时需手术治疗[51]。
推荐意见18：疑似中枢神经系统结核病患者应开始经验性抗结核治疗。一旦启动经验性抗结核治疗，除非诊断变更，否则建议完成整个抗结核治疗疗程(B，Ⅲ)。
中枢神经系统结核病患者延迟抗结核治疗会大幅度增加死亡风险和神经系统后遗症，因此怀疑中枢神经系统结核病时通常需要经验性治疗。迄今尚鲜见研究明确启动或停止经验性治疗的时机。中枢神经系统结核病治疗后可能出现矛盾现象，脑结核瘤更需数月时间才能有明显的影像学改善，辅助使用的糖皮质激素也会导致症状有所改善。因此，短期的临床表现、脑脊液表现、影像学表现均不适合作为停止经验性抗结核治疗的依据。除非考虑诊断变更，否则建议完成整个抗结核治疗疗程。
推荐意见19：不推荐常规进行抗结核药物鞘内注射（B，Ⅱ）。
早期链霉素主要通过鞘内注射的方式治疗中枢神经系统结核病。2001年曾报道耐多药结核性脑膜炎患者鞘内注射左氧氟沙星和阿米卡星取得较好的效果[52]。多个对中枢神经系统结核病有较明确治疗获益的药物，如异烟肼、吡嗪酰胺、氟喹诺酮、利奈唑胺等均有较高的血脑屏障通透性，而脑膜炎症时利福平、阿米卡星在脑脊液中的浓度增加，且反复鞘内注射会增加医源性感染风险[53]，因此不推荐常规采用抗结核药物鞘内注射的方式治疗中枢神经系统结核病。
推荐意见20：中枢神经系统结核病患者因肝功能异常停用抗结核药物时，应采用肝损伤风险较小的抗结核药物来替代，以保证有效的抗结核治疗(B，Ⅲ)。
推荐意见21：由于异烟肼和利福平是中枢神经系统结核病治疗中的关键药物，所以当转氨酶降至正常水平时应密切监测肝功能，并将异烟肼和利福平逐渐添加到治疗方案中(B，Ⅲ)。
肝功能损伤是抗结核药物最常见的不良反应，若仅出现血清转氨酶<3倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)，并且患者无明显症状，无黄疸，可在密切观察下进行保肝治疗，酌情停用肝损伤发生率高的抗结核药物。若ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用有关抗结核药物，进行保肝治疗，并密切观察。ALT≥5倍ULN，或虽ALT<3倍ULN但伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药。治疗中断是中枢神经系统结核病患者死亡的独立危险因素，一旦停用肝损伤药物后可考虑更换阿米卡星、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈唑胺等肝毒性相对较小的药物，并可添加氟喹诺酮类药物(莫西沙星或左氧氟沙星)进行替代治疗。抗结核药物的其他不良反应包括胃肠道反应、肾损伤、过敏反应、周围神经病变和精神症状等。关于抗结核治疗中出现的药物不良反应及其相应处理措施，请参见《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[54]和《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》[55]。
推荐意见22：推荐采用快速核酸检测或传统药物敏感试验评估所有中枢神经系统结核病患者的耐药风险(B，Ⅲ)。
推荐意见23：利福平单耐药及耐多药中枢神经系统结核病患者的抗结核治疗强化期不少于8个月，全疗程不少于20个月(B，Ⅲ) 。
无论是传统药物敏感试验还是分子药物敏感试验证实的利福平单耐药或耐多药中枢神经系统结核病，应确保强化期初始方案包含至少4种有效药物。莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺可作为优先选择药物替代利福平和(或)异烟肼。环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、美罗培南亦可选用。参照耐多药肺结核治疗中的疗程建议，治疗时间不少于20个月，其中强化期为8个月[56]。
大龄儿童和成人的中枢神经系统结核病常以非特异性症状起病，包括低热、食欲减退、消瘦、睡眠不安、性情及精神改变和神经功能障碍症状等。起病急缓不一，以缓慢及亚急性起病者居多。儿童中枢神经系统结核病的临床表现多较隐匿，缺少特征性。近期的结核病患者接触史(50%～90%)和非典型的神经系统表现在儿童中很常见[57]。早期诊断依靠详细询问病史(包括密切接触史及卡介苗接种史)，周密的临床观察，以及对本病的高度警惕性。儿童结核性脑膜炎最常见的脑CT检查表现为脑积水和颅底脑膜强化，并且与成人相比，这两种特征在儿童中更多见[58]，儿童中枢神经系统结核病的抗结核治疗选药和推荐参照表4，国内研究显示在儿童结核性脑膜炎患者中加用利奈唑胺能获益[26]，儿童结核性脑膜炎患者中的研究未显示出加用阿司匹林的获益[59]。
推荐意见24：所有怀疑中枢神经系统结核病的患者都应进行HIV感染检测(A，Ⅱ)。
推荐意见25：HIV感染合并中枢神经系统结核病患者，不论CD4＋T淋巴细胞计数多少，均应进行抗反转录病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)，通常在抗结核治疗后2～8周内开始ART(B，Ⅱ)。
推荐意见26：对于HIV感染合并中枢神经系统结核病患者，推荐使用含利福平的抗结核治疗方案及含有非核苷类反转录酶抑制剂的ART(B，Ⅱ)，也可使用含整合酶抑制剂的ART，但需调整后者的剂量。使用含整合酶抑制剂的ART时，可考虑用利福布汀替代利福平，且无需调整剂量(B，Ⅱ)。如使用利福布汀的抗结核方案，也可选择含蛋白酶抑制剂的的ART(B，Ⅱ)。
HIV感染者的中枢神经系统结核病临床表现、实验室检查和影像学特征与非HIV感染者相似。但中枢神经系统和肺部以外的结核病灶在HIV感染者中更为常见[14,60,61]，且HIV感染者脑脊液结核分枝杆菌涂片和培养阳性率可能更高。各种机会性感染和肿瘤均可引起HIV感染者的颅内病变，且与结核灶难以鉴别[62]。对于严重免疫抑制(CD4＋T淋巴细胞计数<100/μL)的患者，应尽早开始ART，但对于CD4＋T淋巴细胞计数较高的患者，需要推迟一段时间。ART后可能会出现结核相关的免疫重建炎症综合征。如较早启动ART，需密切观察免疫重建炎症综合征的相关病情变化和不良反应的发生情况。一项关于HIV感染合并结核性脑膜炎的研究表明，抗结核治疗后2周内开始ART与不良事件发生率和病死率升高相关，但尚不确定两者最佳的间隔时间[63]。HIV感染合并中枢神经系统结核病的抗结核治疗方案或疗程与非HIV感染者相同，推荐每日服用含有利福平或利福布汀的抗结核治疗方案[64,65]。尽管含HIV感染者的研究表明，辅助使用地塞米松可能会改善结核性脑膜炎患者的预后[38]，但其在HIV感染合并结核性脑膜炎患者中的疗效并未获得一致性的结论，仍存在不确定性[66]。同时需注意抗结核药物和抗HIV药物之间存在相互作用，详细信息和建议可参考www.hiv-druginteractions.org和https：∥aidsinfo.nih.gov网站。
指南撰写委员会成员(按姓氏拼音排序)：陈澍(复旦大学附属华山医院感染科)、段鸿飞(首都大学附属北京胸科医院结核科)、冯国栋(复旦大学附属中山医院神经内科)、关鸿志(北京协和医院神经科)、韩利军(长春市传染病医院结核性脑膜炎研究治疗中心)、黎元(复旦大学附属华山医院放射科)、刘钢(北京儿童医院感染科)、卢洪洲[上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心感染与免疫科]、卢水华[上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心呼吸结核科]、彭劼(南方医科大学南方医院感染科)、秦智勇(复旦大学附属华山医院神经外科)、沈银忠[上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心感染与免疫科]、孙峰(复旦大学附属华山医院感染科)、袁保东(武汉市肺科医院结核科)、张齐龙(江西省胸科医院神经内科)、张文宏(复旦大学附属华山医院感染科)
所有作者均声明不存在利益冲突
