自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一组由异常自身免疫介导的肝细胞和(或)胆管上皮细胞的慢性炎症损伤性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)^[1]。此外，上述组分中任意两者同时出现时称为重叠综合征，临床上以AIH-PBC重叠综合征最为多见。AILD涉及遗传易感个体在环境因素诱发下的针对肝细胞或胆管上皮细胞的自身免疫反应。遗传易感背景和环境诱发因素是影响肝内免疫微环境失衡的重要原因，三者之间的相互作用决定了AILD患者临床诊疗的侧重点。本组疾病常起病隐匿，早期不易被发现，临床漏诊、误治的情况仍有发生。目前，亚临床(或称临床前期)AILD、自身抗体阴性AILD和重叠综合征的诊断是临床工作中的诊治难点。

肝脏作为机体重要的免疫代谢器官，通过门静脉与肠道系统建立了经典的"肠-肝轴"。肝脏中约75%的血供来自门静脉，肠道黏膜在正常情况下可有效阻止各种微生物及毒素的入侵。但是在某些病理状态下肠黏膜通透性增加，肠道菌群及各种代谢产物会沿门静脉移位至肝脏，诱发肝内发生异常免疫反应，造成肝损伤^[2]。肠道菌群失衡与PSC、PBC、非酒精性脂肪性肝病和HCC等多种肝脏疾病密切相关^[3,4,5,6]。

笔者课题组发现，未经治疗的PBC患者的肠道菌群发生紊乱，微生物多样性和菌群结构均发生显著改变^[6]。经过熊去氧胆酸治疗后，这种状况得到部分改善^[6]。最新研究提示，肠道菌群也参与了AIH的发病进程。Manfredo Vieira等^[7]发现在自身免疫性疾病模型小鼠中，肠道鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)可移位至肝脏，诱导肝内免疫反应，给予抗菌药物治疗后，可有效提高小鼠的生存率；同时，他们在AIH患者肝内也发现存在鹑鸡肠球菌，而正常肝组织和非AIH肝病患者肝内的鹑鸡肠球菌含量极低。笔者课题组通过16S rRNA测序方法对91例AIH患者和98名健康对照者的粪便菌群结构进行全面分析，发现未经糖皮质激素治疗的AIH患者其肠道菌群α多样性降低，且总体菌群结构和健康人群有所不同^[8]。与健康对照者相比，AIH患者11个菌属的相对丰度呈现显著差异，在采用糖皮质激素治疗前的AIH患者中，相对丰度增高的菌属有韦永球菌属(Veillonella)、克雷伯菌属(Klebsiella)、链球菌属(Streptococcus)和乳酸菌属(Lactobacillus)4个菌属^[8]。肠道菌群系列研究是笔者课题组利用已建立的大样本PBC和AIH队列，采用16S rRNA测序技术全面分析AILD患者的肠道菌群变化及其与临床指标和转归的相关性。鉴定疾病特征性的肠道菌群改变，同时筛选与疾病进展及治疗应答相关的潜在生物标志物，有望用于诊断和临床监测。课题组率先从"肠肝对话"层面揭示AILD的发病机制，为"肝病肠治"理论提供了有力依据。

PBC是一种常见的AILD，以针对胆管上皮细胞的自身免疫介导和小叶间胆管的非化脓性破坏为特征。PBC曾被命名为"原发性胆汁性肝硬化"，2015年由包括笔者在内的12位国内外专家提议，将"原发性胆汁性肝硬化"更名为"PBC"，从而更为精确地反映病程特点，并减轻患者的心理压力和社交负担^[9]。PBC具有很强的遗传易感性，在我国汉族人群中验证欧洲和日本人群全基因组关联研究(genome wide association studies, GWAS)发现的PBC易感位点，发现我国PBC患者遗传易感背景与日本和欧洲人群既有相似之处，又有不同之处^[10]。基于上述研究结果，笔者课题组启动了大样本中国汉族人群中PBC患者的GWAS研究，发现了染色体上6个新的PBC风险位点，并首次提出IL-21/IL-21受体信号通路参与了发病机制^[11]。

髓系源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cell，MDSC)是一群来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞的异质性细胞群，是参与"肝骨对话"的重要免疫细胞成员之一。笔者课题组发现MDSC是维持PBC患者肝内免疫稳态的重要负性调控细胞，具有潜在的免疫治疗价值^[12]。富半胱氨酸蛋白61(cysteine rich protein 61，Cyr61)通过与MDSC表面的整合素受体整联蛋白αMβ2结合，可诱导信号转导和转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的磷酸化，从而促进MDSC扩增；并可诱导MDSC高表达诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，发挥对T淋巴细胞增殖的免疫抑制作用^[12]。此外，还在IgG4-SC患者中观察到，扩增活化的MDSC可促进肝内免疫向Th2型过度活化并抑制Th1分化，加重IgG4-SC免疫稳态的失衡和纤维化的进展^[13]。核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)诱导的MDSC信号途径可能作为未来治疗IgG4-SC的免疫治疗靶点^[13]。黏膜相关恒定T细胞(mucosal-associated invariant T cells, MAIT细胞)是一类新近发现的天然免疫细胞，主要存在于上皮和黏膜组织。笔者课题组发现，PBC及AIH患者较健康对照者的外周血循环MAIT细胞比例降低^[14]。肝细胞在胆汁酸诱导下能高表达IL-7，并促使MAIT细胞在PBC患者中向肝脏趋化的能力增强，且其分泌细胞因子IL-17、颗粒酶B显著增多，提示肝细胞能通过影响胆汁酸信号通路而成为连接胆管损伤和天然免疫的桥梁，进而参与PBC的发病过程^[14]。

胶原三股螺旋重复蛋白1(collagen triple helix repeat containing-1, CTHRC1)是一种高度保守的细胞外基质糖蛋白。在瘢痕疙瘩形成过程中，CTHRC1可抑制TGF-β1信号通路诱导的胶原合成。因此，CTHRC1可能具有调节肝纤维化的潜力。笔者课题组在PBC患者中发现CTHRC1主要表达于肝内汇管区^[15]。免疫荧光共定位发现CTHRC1阳性细胞还同时表达结蛋白(星状细胞的表面标志物)和α-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin，α-SMA；表达于活化的星状细胞)，证实肝内汇管区的CTHRC1阳性细胞为活化的星状细胞^[15]。PBC患者肝纤维化分期与肝内CTHRC1的表达呈正相关^[15]。研究提示，CTHRC1可能在PBC肝纤维化的发生、发展中具有重要作用^[15]。血清CTHRC1水平或可作为评估PBC患者肝内纤维化和炎症程度的潜在生物化学指标^[15]。此外，笔者课题组对杀伤细胞凝集素样受体G1(killer cell lectin-like receptor G1, KLRG1)阳性的CTL参与介导PBC患者胆管的免疫损伤也做了相关研究。结果提示肝内KLRG1基因表达量高的PBC患者的15年内肝移植风险明显升高^[16]。PBC患者肝内汇管区可见大量KLRG1阳性细胞，尤其是CD8^＋KLRG1^＋T淋巴细胞浸润，并有浸润在损伤胆管周围的趋势。肝内KLRG1阳性细胞与肝内炎症程度、肝纤维化分级，以及PBC相关生物化学指标均呈显著正相关。PBC患者外周血KLRG1阳性淋巴细胞具有更强的细胞毒性和更高的趋化因子表达水平。此外，PBC患者肝内胆管上皮细胞的上皮钙黏蛋白表达量明显下降。PBC患者外周血的细胞毒性KLRG1阳性T淋巴细胞可能通过表达趋化因子受体趋化到门静脉区域，介导对不表达上皮钙黏蛋白的胆管上皮细胞的自身免疫损伤^[16]。

降低HCC的风险也是AILD治疗的目标之一，但由于本组疾病患者的HCC发生率较低，出现终点事件较晚，故将HCC作为随访评估终点可能存在局限性。根据AILD患者的治疗应答情况与是否出现不良预后进行分层，结合其生物样本的多组学测序结果，筛选出治疗无应答与不良事件的相关风险因子。在此基础上制订预测不良事件、生命质量指数和长期预后的评分系统，将对临床上更准确地评估疗效和肝癌、肝移植风险有极大帮助。此外，依托多维生物标志物检测平台与新发现的特异性抗原、抗体，利用人工智能技术，从大数据中挖掘潜在的生物标志物，并通过计算机进行合理的模拟，建立模型观察研究，为最终建立AILD的早期筛查和诊断指标体系夯实基础。医学科学的进步是一段百折不挠的征程。从政府层面来看，需要进一步加大对基础医学研究的支持力度，建立健全的研究型医院、医学中心、研究所和实验室平台的科学体系和机构化制度，更好地开展为国家和人类利益服务的科学研究与探索。