革兰阳性球菌是造成儿童时期皮肤和皮肤软组织感染、细菌性中耳炎、鼻窦炎、扁桃体咽炎、肺炎、心内膜炎、脓毒症、中枢神经系统感染、骨关节化脓性感染、部分腹腔和泌尿道感染等疾病的重要致病菌之一。革兰阳性球菌感染的患儿数量众多、其对抗菌药物的耐药率在动态增长乃至出现多重耐药，使临床治疗面临挑战。现重点概述革兰阳性球菌感染的现状、耐药性及治疗负担等。
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1844年丹麦细菌学家Hans Christian Gram根据结晶紫-碘复合物和番红花复染色的差异，将酒精处理后在细胞壁仍保留结晶紫-碘复合物的细菌定为阳性细菌，后人将该方法命名为Gram染色[1]。根据染色后细菌形态，将外观呈圆球形或近似球形、直径1 μm左右的细菌称之为革兰阳性球菌(Gram-positive cocci，G＋球菌)。G＋球菌是造成儿童时期皮肤和皮肤软组织感染、中耳炎、鼻窦炎、扁桃体咽炎、肺炎、心内膜炎、脓毒症、中枢神经系统感染、骨关节化脓性感染、部分腹腔和泌尿道感染等疾病的重要致病菌，临床意义最大的G＋球菌有葡萄球菌属、链球菌属和肠球菌属等。
2018年全国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS)数据显示，在323.4万余株分离细菌中，G＋球菌占29.4%，分离率排名前5位的是金黄色葡萄球菌(SA)(占G＋球菌32.5%)、肺炎链球菌(SP)(占10.7%)、表皮葡萄球菌(SE)(占10.5%)、屎肠球菌(EM)(占9.6%)和粪肠球菌(EA)(9.5%)[2]。中国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET)2019年近25万株分离株中，G＋球菌占29%，近5年G＋球菌比例均在28%～29%[3,4]。儿童临床分离菌中，G＋球菌所占比例明显高于成人组和老年组，CARSS数据显示，2014年至2017年中国儿童及新生儿组(≤14岁)检出细菌中G＋球菌所占比例分别为42.6%、44.3%、45.8%和45.5%[5]。因此，儿童期G＋球菌感染应予以足够重视。
归属细球菌科，有30多种，根据产血浆凝固酶与否分为凝固酶阳性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)。
致病性凝固酶阳性葡萄球菌主要是SA，SA是一种机会致病菌，寄生于鼻咽部、腋窝、阴道及受损皮肤表面，当皮肤或黏膜屏障被破坏，SA就可能进入相邻的组织或血流引发感染。1880年Ogston首次描述了葡萄球菌在脓毒症及脓肿形成的作用[6]，如今SA依然是儿童感染的常见G＋球菌，在新生儿还可能呈垂直和接触传播[7]。
1961年发现葡萄球菌盒式染色体(Staphylococcal cassette chromosome，SCC)mecA基因表型(SCCmecA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)。长期以来人们一直认为MRSA引起医院内感染，20世纪90年代始MRSA同时也在社区流行[8]。Engelman等[9]和Vergnano等[10]发现其可引起眼结膜炎、皮肤和皮肤软组织感染、肺炎等，侵袭性MRSA可导致脓毒症、坏死性肺炎、脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎、肝脓肿、尿路感染，甚者脓毒症和脓毒性休克。2018年Dong等[11]报道MRSA是新生儿及重症监护室患儿死亡的重要原因，2013年Boghossian等[12]认为MRSA也是极低出生体质量儿迟发性脓毒症的次位病原。MRSA感染患儿有更高的住院概率和更长的住院时间[9]。
社区获得性MRSA(community-associated MRSA，CA-MRSA)主要携带SCCmecⅣ、Ⅴ型，而医院获得性MRSA(hospital-associated MRSA，HA-MRSA)携带Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型[13]。2005年至2011年美国疾病控制和预防中心(CDC)监测数据显示，侵袭性MRSA感染的最大疾病负担是"社区发病、医院相关"的人群，占所有侵袭性MRSA感染的60%，危险因素有既往住院史(79%)、糖尿病(47%)、慢性肾功能不全(43%)和接受透析治疗(31%)。7年间HA-MRSA病例数减少了54%，发病率从2005年9.7/10万下降到2011年的4.6/10万；同期CA-MRSA发病率仅下降了5%(从2005年的5.9/10万下降到2011年的5.2/10万)[14]。
2019年CHINET数据显示，SA占全部细菌分离株的9.3%，是最常见的G＋球菌。从2005年至2019年MRSA的检出率呈下降趋势，2019年MRSA检出率为31.4%，而同时期儿童MRSA检出率却呈上升趋势，从18.0%上升到29.3%，已接近成人水平[4]。CARSS数据显示，儿童及新生儿组MRSA的检出率从2014年的27.5%逐年上升至2017年的29.5%[5]。MRSA对众多抗菌药物的耐药率显著高于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(Methicillin-sensitiveStaphylococcus aureus，MSSA)，造成治疗负担的上升。我国已出现异质型万古霉素中介SA，这会给治疗带来更多的困难和更大的负担。
CNS中最主要的是SE，SE在人类出生后就开始定植皮肤和鼻咽部，是重要的机会性致病菌，虽毒力远低于SA，但在新生儿、早产儿、免疫缺陷病儿等SE可能导致脓毒症。Ying等[15]发现SE脓毒症可使新生儿生命早期不良结局的风险增加，可成为支气管肺发育不良、脑白质损伤、坏死性小肠结肠炎和早产儿视网膜病的独立危险因素。SE还是迟发性脓毒症(late-onset sepsis，LOS)的首位病原[12]。胎龄≤24周早产儿LOS发生率可达50%，而胎龄25～26周和27～28周的早产儿分别仅为24%～30%和8%～19%[15]。
CARSS数据显示，2018年我国甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)平均检出率为75.7%，儿童及新生儿MRCNS检出率高达79.0%。MRCNS检出率地区间有一定差别，其中安徽省最高，为80.6%，宁夏回族自治区最低，为57.8%[2]。2019年CHINET数据显示，SE占所有分离培养株的1.97%，2005年至2019年甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)检出率为72.4%～85.3%，非SE的其他MRCNS呈波动式上升，从2005年的64.0%逐渐上升至78.3%。MRSE耐药率明显高于甲氧西林敏感SE，2种细菌对青霉素、红霉素和复方磺胺甲
唑的耐药率分别为100.0%比74.6%、79.9%比61.4%和58.7%比30.8%[4]。
链球菌属是儿童期最具有临床意义的G＋球菌，定居在正常人鼻咽部、皮肤、肠道、阴道等处，但也是人类常见致病菌之一。根据链球菌细胞壁上多糖C抗原的不同，除肺炎链球菌外的链球菌属分成A～H和K～V血清群，对儿童致病意义最大的是A群β溶血性链球菌(GAS)。
GAS又称化脓性链球菌，主要定植于鼻咽，通过飞沫和接触在人际间传播。GAS可导致皮肤软组织感染(主要为非疱疹性脓疱病，也可致蜂窝织炎)和呼吸道感染(咽炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、化脓性支气管炎、肺炎、肺脓肿等)，重症有猩红热、心内膜炎、脑膜炎、骨关节炎、脓毒症甚至链球菌中毒休克综合征(STSS)等。GAS感染2～4周后，通过自身免疫反应还可能引起风湿热和急性肾小球肾炎，造成直接和间接的疾病治疗负担。2016年Carapetis等[16]指出，风湿性心脏病依然是全球发展中国家的重要疾病。
2019年CHINET数据显示，GAS对红霉素、克林霉素耐药率分别为92.1%、86.9%，但对β内酰胺类药物敏感性均>99%[4]。Carapetis等[17]、Ralph和Carapetis[18]分别在2005年、2013年指出GAS所致疾病的负担远超出人们的预料，病死原因为GAS引起的侵袭性感染、GAS感染后风湿性心脏病、急性肾小球肾炎及其并发症。基于人口资料估算，全球有1.81亿重症GAS疾病患者，每年新发重症病例至少178万，侵袭性GAS病例每年新发66.3万，有16.3万例死亡。GAS最大的疾病负担来自风湿性心脏病，全球每年约有47万例急性风湿热新发患者，其中5～14岁患儿占33.6万例；累计有1.56亿风湿性心脏病患者，每年新发病例达28.2万例。此外，每年估计尚有6.16亿例次的GAS咽部感染，1.11亿例次的GAS皮肤软组织感染。这一系列数字佐证巨大的医疗负担，GAS疾病发病数超过了结核病，并长期位列全球死亡病因的前10位。
GBS又称无乳链球菌，是新生儿菌血症、脓毒症、肺炎和脑膜炎的重要致病菌[19]，也可引起各年龄人群皮肤和皮肤软组织感染、骨关节感染等。美国CDC主动细菌核心监视(active bacterial core surveillance，ABCs)数据显示，母亲妊娠晚期阴道GBS检查阳性者、分娩时伴发热或羊水破裂超过18 h都会增加新生婴儿GBS感染的风险[20]。GBS是早发型新生儿感染的最常见原因，可导致新生儿4%～6%的死亡率，化脓性脑膜炎者还可能遗留耳聋和发育障碍。1997年至2017年ABCs数据显示，GBS感染患者总数从1.7万增加至3.2万，感染率从6.2/10万上升至9.7/10万，总体病死率0.5/10万～0.7/10万，但<1岁的婴儿死亡率达2.5/10万～5.7/10万。ABCs 1997年数据显示，婴儿GBS早发型病例数是迟发型的2倍，但产前预防保护措施的加强使早发型大幅下降了68.1%，GBS肺炎由1999年的12.0%降至2017年的4.0%，而脑膜炎所占比率则相对较前增加，由5.1%上升至14.9%。迟发型GBS疾病中，肺炎所占比率仅为0.6%～5.0%，脑膜炎所占比率达22.2%～35.5%。值得关注的是，GBS对克林霉素及红霉素的耐药性正逐年增加，ABCs数据显示2017年对克林霉素的耐药率46.2%，对红霉素的耐药率上升至56.7%。早发型GBS的耐药率更加明显，对克林霉素的耐药率50.0%，红霉素的耐药率达59.2%[20]。2019年CHINET数据显示，3 816株GBS分离株对红霉素、克林霉素及左氧氟沙星耐药率分别达到72.7%、61.6%和51.0%[4]，总体耐药形势比国外更严峻。
虽然青霉素和氨苄西林仍是治疗GBS的首选药物，但替代选择红霉素或克林霉素已不恰当，因其耐药率过高。新生儿GBS脑膜炎发生率的增高及GBS对大环内酯类和喹诺酮类抗菌药物的高耐药性是治疗面临的问题。
草绿色链球菌又称甲型(α)溶血性链球菌(Viridans group streptococci，VGS)，定植在口腔、消化道和生殖道，占人类口腔菌落的30%～60%。其中，缓症链球菌是免疫功能低下人群的致病病原体，能引起侵袭性疾病，如感染性心内膜炎(IE)、脑膜炎、腹腔内感染，骨、关节、皮肤感染和脓毒症休克等。VGS是IE的重要致病菌，2004年Geggel[21]对2 071例小儿心脏病回顾性研究，怀疑亚急性细菌心内膜炎者占4.4%，血培养证实IE者3例，其中2例病原菌为VGS。2010年Doern和Burnham[22]曾对VGS感染系统回顾分析，VGS引起IE多在心脏手术60 d后发生，表现为缓慢病程和持续性菌血症。VGS还是小儿中性粒细胞缺少伴发热者菌血症的常见原因，严重者可致草绿色链球菌休克综合征(VSSS)，病死率达40%～100%。
1949年发现首例青霉素耐药VGS感染的IE死亡者。2010年Doern和Burnham[22]报道28.6%的VGS对青霉素不敏感，4.9%对青霉素耐药。2019年CHINET数据显示，2 179株无菌体液中分离出的VGS对红霉素耐药率高达70.2%，对克林霉素耐药率62.3%，对左氧氟沙星、头孢曲松、头孢噻肟和青霉素的耐药率分别为14.8%、11.1%、9.3%和8.4%[4]，抗菌药物选择性压力也将加重VGS感染性疾病的负担。
SP出生后即寄生于鼻咽部，呈终生间歇带菌状态。SP不仅可以由鼻咽部直接入侵中耳、鼻窦、气管、支气管和肺部引起黏膜性疾病，还可能经血流播散侵入原本无菌的组织器官，引起菌血症、脓毒症、脑膜炎、菌血症性肺炎及脓胸、心内膜炎、心包炎、腹膜炎、骨关节炎等所谓侵袭性肺炎链球菌性疾病(invasive pneumococcal diseases，IPDs)。2015年世界卫生组织(WHO)统计，全球约有583万例5岁以下儿童死亡，其中29.4万(19.2万～36.6万)由肺炎链球菌性疾病(PDs)所致[23]。全球90%以上的PDs死亡病例在发展中国家，PDs成为5岁以下疫苗可预防的首位致死病因，占28%。IPDs的整体人群发病率为24/10万，而在1岁以下和2岁以下发病率分别高达165/10万和203/10万。SP也是出生20 d后小儿社区获得性肺炎的首位细菌病原，而在重症肺炎中占比达50%。17%的SP脑膜炎幸存者有智力低下、癫痫，耳聋比例更高达27.7%。总之，PDs沉重的疾病负担使WHO推荐肺炎链球菌蛋白结合疫苗应优先纳入国家扩大计划免疫项目中，尤其是5岁以下儿童死亡率超过50/1 000活产儿或年死亡数超过50 000例的发展中国家，而我国是全球5岁以下儿童PDs死亡绝对数最多的10个国家之一。
SP的耐药尤其对多种抗菌药物的耐药已成为PDs治疗中一个日益严峻的挑战。2018年CARSS数据显示，红霉素耐药肺炎链球菌(ERSP)处于极高水平，全国平均达95.4%，儿童及新生儿ERSP为96.8%[2]。2019年CHINET数据显示[4]，三级医院5 025株青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)对克林霉素和红霉素耐药率分别高达97.1%和98.3%。青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)、青霉素中介肺炎链球菌(PISP)和PSSP对复方磺胺甲
唑的耐药率分别为87.5%、79.0%和61.4%。儿童SP耐药率较成人显著，而IPDs又集中在婴幼儿，这就给SP疾病治疗带来挑战。
肠球菌是人类和其他动物的肠道共生菌，EA和EM最具临床意义。20世纪70年代，在医院感染的病原体中发现了肠球菌，1980年肠球菌被列为全球医院常见的G＋球菌之一[24]。肠球菌对糖肽类耐药性由9种移动基因簇介导(vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG、vanL、vanM、vanN)，其中vanA是耐万古霉素肠球菌(VRE)的常见类型[25]。长期使用抗菌药物、接受移植或患有基础疾病者发生多重耐药肠球菌感染的风险增大。肠球菌还可能导致尿路感染、血流感染和心内膜炎。VRE携带的耐药质粒一旦转递给SA，则可能诱导万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)。2018年CARSS数据显示，2014年至2017年儿童及新生儿万古霉素耐药EA的耐药率均低于万古霉素耐药EM[2]，但对利奈唑胺和高浓度链霉素例外[5]。2019年CHINET数据显示，EM对氨苄西林、红霉素、环丙沙星、左氧氟沙星耐药率均>85%，对磷霉素、高浓度链霉素、呋喃妥因、高浓度庆大霉素、利福平的耐药率也>25%[4]。
肠球菌不仅对某些抗菌药物具有固有耐药，而且有获得继发耐药的能力。2016年Guzman Prieto等[24]指出，VRE的出现和传播，导致临床上利奈唑胺、达托霉素和替加环素越来越多地用于治疗VRE感染，进而出现这3种抗菌药物耐药的肠球菌，给感染控制带来新的难题。
G＋球菌感染性疾病负担源自3个方面：一是众多的患儿数量占用了巨大医疗资源；二是G＋球菌化脓迁移特性、侵袭性较强，重症G＋感染高病死率乃至影响到儿童总死亡率；三是细菌耐药性增加，造成抗菌药物选择性压力和医疗费用陡增，这也是当今儿科医师面临的严重挑战。
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