最近的一个大型双盲多中心具有较低偏倚风险的随机对照试验中^［2］，将硫糖铝钾（寡糖）浸渍的敷料用于踝肱指数（ankle brachial index，ABI）<0.9或趾肱指数（toe brachial index，TBI）<0.7，但脚趾压力>50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的未感染糖尿病足溃疡。如果在两周的良好治疗条件下包括预设的减压，创面面积减少超过30%的患者将被排除。使用硫糖铝钾（寡糖）浸渍的敷料治疗20周，在促进创面愈合方面有显著的优势，优势比为2.60（95%可信区间为1.43~4.73），提示与安慰剂敷料相比有更快的愈合速度。结合这些数据得出结论，非感染的中度缺血神经性的糖尿病足溃疡经过最佳标准治疗包括合适的减压创面缩小不足，可考虑使用硫糖铝钾（寡糖）浸渍的敷料。启动治疗的时机和成本效益仍然需要审议。这是对这种干预的唯一研究，尽管数据的质量和证据的质量为中等，推荐强度为弱，进一步的研究可能会改变这一建议。

推荐的理由在于，人胎盘膜含有多种生长因子、富含胶原蛋白的细胞外基质以及包括间充质干细胞、新生成纤维细胞和上皮细胞在内的细胞，这些细胞为伤口的愈合提供了必要的物质。多种生长因子和蛋白质包括TGF-β3和人类生长因子、抗菌蛋白和血管生成因子（血管内皮生长因子、血小板源生长因子和成纤维细胞生长因子）存在于基质中。许多来自胎盘和脐带不同成分的产品已被开发出来，以促进各种组织的愈合，包括糖尿病足溃疡。低温贮藏的制剂含有活细胞和生长因子，而易于储存和处理的脱水制品含有生长因子。

以前的综述报告了一项创面移植羊水膜的研究，这项研究有很高的偏倚风险，因为对照组治愈率很低^［3］，结论受到质疑。在上述研究发表后不久，这种疗法发展非常迅速。在设计良好的随机对照研究中，有学者将同种异体羊膜移植的效果与标准治疗进行了比较^［4］，接受同种异体羊膜移植的患者，溃疡愈合率更高，溃疡愈合的平均时间也更短。然而目前还不情楚结果是否真的是盲法，因为是由当地的研究人员首先记录愈合结局，只是后来通过盲法独立图像分析证实这一点。一项随机对照研究比较了每周使用生物工程皮肤替代物、羊膜制品和海藻酸胶原蛋白敷料的治疗效果^［5］，在接受羊膜制品的患者中12周内愈合率最高，结果判断是非盲法的，而且计划的中期分析，导致中度偏倚的风险。另外两项随机对照试验，一项比较了羊膜组织的生物植入物与保湿敷料的使用^［6］，另一项是标准治疗与羊膜同种异体移植物比较^［7］，尽管两项研究结论都被认为存在较高的偏倚风险，但两项研究都报道了使用羊膜制品治疗的患者愈合情况有所改善。

最近报道的一项脐带产品的单盲研究显示，与良好的标准治疗相比，脐带产品在愈合方面有显著改善^［8］。患者和研究者均不知晓治疗方案，并且愈合的主要结局由结局判定委员会盲法评估。这些的初步的结果需要由进一步独立的随机对照试验来证实。一项进一步的研究结果表明，胎盘产品与人纤维原细胞衍生的皮肤替代物相比是非劣效的。一项队列登记研究比较了使用脱水人羊膜同种异体移植物和商业上可用的双层活细胞结构，接受同种异体羊膜移植患者的中位愈合时间明显缩短^［9］。

大量研究证据表明，胎盘来源的产品可能对溃疡愈合具有有益的影响。这一总体发现需要在进一步的大型随机试验中得到证实，以评估潜在的副作用，如感染风险的增加、日常实践的适用性以及相关的卫生经济结果。现有的证据不足以支持一种产品优于另一种产品。

多层的自体白细胞、血小板和纤维蛋白补片最近被用于难治性溃疡的患者。难治性溃疡的定义为在规范治疗4周后溃疡面积缩小不足50%。这项设计良好的多中心研究报告指出^［10］，干预组的溃疡完全愈合率明显高于仅接受标准治疗组（分别为34%和22%），研究的局限性在于不可能对患者或医者实施盲法，但治疗结果的评判是由不知道治疗方式的评判员独立完成的；干预措施包括每周进行静脉放血术、补片的准备和应用，这可能会产生显著的成本影响。今后还需要更多随机对照试验来评估效果是否一致。虽然现有研究的质量很好，但缺乏成本效益、还需要在日常实践中的适用性研究，更重要的是缺乏额外的支持性研究，因此指南建议的力度为弱。

二、沿用2015版指南的推荐共有10项，其中强推荐5项，弱推荐5项。

清创术包括清除表面碎片、腐肉和坏死组织，组织保持清洁和有活力、促进创面愈合。不同的清创技术包括物理（外科、锐器、水清创术或气体清创术）、生物（幼虫）、自溶（水凝胶）或生化（酶）方法。尽管有明确的证据支持使用清创术清洁伤口表面，但在证明最好的清创方法方面高质量的证据是有限的。

评价了6项随机对照试验和5项对照队列研究的结果，所有结果都被评估为中到高偏倚的风险。水凝胶型自溶清创术的3项研究结果提示，这些制剂与盐水湿纱布相比可能对溃疡愈合有有益作用，但有偏倚风险。两项关于胶原酶软膏进行的清创比较的研究，结果显示出其优势，但其他3项研究没有观察到任何益处，所有研究均有明显的方法学局限性和很高的偏倚风险。一项关于锐性清创的研究结果提示清创具有优势^［11］，一项关于水清创的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究发现，与传统清创相比，对于伤口的愈合未见优势^［12］，且其研究方法质量较差。使用幼虫疗法来促进伤口愈合只有5项研究得到了证实，每项都有较高的偏倚风险。

总的来说，有低质量的数据表明清创是有益和有效的，但支持哪种清创方法证据不充分。专家建议应该进行锐性的清创优先于其他技术，因为这是最便宜的方法，并可在所有地区实行。但这一建议应考虑到相关禁忌证，如严重的缺血和疼痛，应该由专业人员操作，避免过度损伤。此外，还需有常规的急诊外科清创的协议，告知在手术进行中存在发生感染、脓肿或坏死性筋膜炎的风险。

敷料通常用于糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers，DFU）的治疗，应用时主要考虑到它们的舒适性、保护性和对渗出物控制的情况。这些敷料包括基本的接触敷料（低粘性敷料，如石蜡纱布或简单的吸收性敷料）和高级敷料（海藻酸盐、水凝胶、薄膜、水胶体、泡沫）。有些敷料含有抗菌成分（如蜂蜜、碘、银、聚六甲基乙烯）和一些含有某种试剂来改变慢性伤口的生物学特性，例如影响表面蛋白酶活性。

基本接触敷料和高级敷料，支持采用上述任何一种敷料的证据强度均较弱，现有的研究规模小、随访时间短、偏倚风险高。

1.敷料表面抗菌药物的应用：目前仍然广泛使用含有抗菌药物的敷料，如银、碘或抗生素直接作用于伤口表面。一项研究报告显示^［13］，经跖骨截肢后局部应用抗生素粉剂没有发现对伤口愈合有作用。一项大型的多中心低偏倚风险的RCT中比较碘浸渍的非黏附敷料和羧甲基纤维素水纤维敷料，结果显示其产品在伤口愈合或感染发生率方面差异无统计学意义^［14］。有关局部应用抗菌素治疗糖尿病足的有效性和安全性的随机对照试验数据有限，试验数量相对较少，大多规模较小，而且往往设计不良^［15］，基于文献的系统回顾与分析专家建议：使用抗菌敷料代替非抗菌敷料可能会增加糖尿病足溃疡中期随访愈合的数量，全身应用抗生素与局部应用的不良反应可能没有什么区别。考虑到糖尿病足部创面高发并且不断增加，鼓励研究人员在这一领域进行适当设计的随机对照试验，以评估局部抗菌治疗在预防和治疗这些创面感染方面的效果，以及最终对伤口愈合的影响

2.蜂蜜敷料：为达到促进溃疡愈合的目的，局部应用蜂蜜产品已多年，蜂蜜及其产品被认为具有抗炎作用和抗菌性能。几乎没有高质量的对照试验证明它们既可以用于促进溃疡愈合，也可以用于预防继发性感染。在5项对照研究（包括1项大规模和4项小规模研究）中，大规模的研究确实报告了蜂蜜敷料与盐水浸润纱布比较有明显的改善溃疡愈合的作用，但研究未采用盲法^［16］。一篇2015年的Cochrane的研究报告，在所有类型的伤口应用以蜂蜜为基础的敷料，与对照组相比，蜂蜜对伤口愈合的效果尚不明确^［17］，并建议卫生服务部门避免常规使用蜂蜜敷料。

3.影响慢性伤口生物学特性的敷料：一项早期的大样本的关于羧甲基纤维素敷料双盲的随机对照试验的结果未显示出其能够改善溃疡深度。近期两项吡非酮（具有潜在的抗炎、抗纤维化特性）的RCT研究有方法学上的局限，两项研究结果分析均未采用盲法，结果分析按实验流程进行，其中一个研究有着高脱落率^［18］，另一项研究对照组的低愈合率出乎意料^［19］。4项关于促进伤口愈合的产品包括壳聚糖和异山梨醇二硝酸盐、透明质酸、脱细胞可流动基质和从乳胶中提取的蛋白水解物的RCT研究，因为招募的患者少，无盲法和（或）高脱落率，几乎没有支持这些制剂在临床实践中的作用。一项关于间隙连接蛋白的研究中，用于未感染的神经性溃疡患者，溃疡面积明显减少，但患者有很高的退出率和较差的依从性^［20］。

2015年的综述发现了物理疗法的9项研究，包括冲击波、超声波、激光疗法、磁性和电流。系统回顾文献发现了一些新的对照研究，超声波1项、体外冲击波2项、低水平激光治疗3项、高级4波长Ⅳ级激光1项、光动力治疗2项、红外辐射1项、气动压缩1项。以上所有研究都有高的偏倚风险或没有显示出任何益处的证据。一项关于核磁共振治疗的RCT研究显示，该研究的偏倚风险较低，但对DFU的愈合并无益处，尽管有更早进行试点的希望^［21］。总的来说，由于研究设计不佳，结论是几乎没有证据推荐使用机械和物理疗法来治疗难以治愈的糖尿病足溃疡。

目前已经认识到，在糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer， DFU）患者中，感染、使用抗生素、活动能力下降以及高血糖可能导致分解代谢状态，导致能量营养不良、低蛋白血症。多项研究包括一项关于补充锌的研究、一项关于补充镁的研究、一项关于补充omega-3的研究、一项关于补充维生素D对糖尿病足溃疡的影响的研究和一项关于益生菌的使用的研究，作为次要结局，不论从溃疡的长度、宽度和深度，通过补充营养物质所有试验均观察到明显的好处。然而，这些研究没有提供患者的特征或人口统计资料，也没有定义治疗标准。一个中等偏倚风险的RCT在口服营养补充剂4周后没有发现溃疡愈合的益处^［22］。在对糖尿病足溃疡患者进行系统性补充营养研究时遇到的几个挑战，包括缺乏明确的定义和不能确保患者遵守干预措施。另一个补充蛋白质能量饮料（精氨酸、谷氨酰胺、和β-羟基-β-甲基丁酸盐或对照饮品）的RCT中发现在16周中溃疡愈合时间差异没有无统计学意义^［23］。

低分子量肝素、伊洛前列素、戊妥昔芬林和中草药制剂的临床试验质量较差，创面均无明显改善。一项关于口服维格列汀的研究报告显示，12周后愈合情况明显改善，但对照组愈合率极低，其结果可信度差^［24］。尽管有一些RCT，但这些干预措施有方法学局限性和中高偏倚风险，证据质量被评为低。没有证据证明建议采用任何其他系统疗法来增强DFU的愈合是合理的。

全身高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）系统的使用是通过改善创面缺氧来达到加速创面愈合，促进上皮再生的目的。在两个早期的RCT研究中^{［25, 26］}，偏倚风险较低，干预组有着明显的优势，其溃疡更有可能在12个月内痊愈^［26］。但值得注意的是，此研究中干预组的患者既无周围动脉疾病也不需要行血管重建，而以前RCT研究中^［25］，研究人群为不能行血管重建的严重肢体缺血的患者。随后一个针对美国83个中心的患者的大规模的回顾性队列研究得出结论，高压氧治疗似乎对预防截肢没有作用，也没有提高溃疡愈合的可能性^［27］。近期的两项更大的盲法RCT都没有显示出HBOT有任何额外的好处。这两项研究方法学上都有很大的局限性，因此，被认为有很高的偏倚风险。

这些研究中入组的患者和溃疡有着明显的异质性。而且是否经皮氧分压增大到一定的阈值以上就有较高的受益或是否受某种程度的动脉供血不足影响目前尚不清楚。最近一项研究的一个重要的次要结果发现许多患者因为他们整体的健康状况不佳无法完成完整的HBOT方案的治疗。在一些国家，HBOT的使用是受限的，甚至无HBOT方案。而在另一些国家，这是一种昂贵的治疗方法，会给患者带来很大的负担以及潜在的不良影响。另外，需要采用盲法和随机试验来确认HBOT系统的成本效益，以及确定最有可能受益的人群。

局部氧疗可以定义为一种为伤口表面提供连续或循环的纯氧环境的治疗。有四项局部氧疗的RCT研究，两项早期的非随机研究的结果显示出局部氧疗明显的好处^{［28, 29］}，但因方法学上的缺陷其结果应该谨慎看待。随后又进行了两项较大的盲法RCT均被认为有较低的偏倚风险^{［30, 31］}。前者表明氧的连续扩散导致12周内治愈DFU的比例较高，且明显快于对照组^［30］。这些结果没有在其他同样大型的盲性RCT中得到证实^［31］。考虑到这些相互矛盾的结果，指南不能推荐这种治疗，直到有进一步的盲法独立随机对照试验证实，同时这些实验需要考虑成本、不良结局和患者的观点。

负压创伤治疗（negative pressure wound therapy，NPWT）是应用专门敷料，通过它可连续或间断地施加负压或真空，使组织液流出并收集在储液罐中。NPWT似乎能够刺激伤口肉芽组织的形成和收缩。NPWT的潜在副作用包括伤口浸渍、敷料的保留及伤口的感染。

NPWT的相关研究中包括DFU术后伤口及慢性非手术创面两种情况可以使用NPWT。

有关手术后创面的负压治疗有四项RCT^{［32, 33, 34, 35］}，都有很高的偏倚风险，结论为应用负压治疗术后愈合时间较常规治疗短。在一个比较大截肢术后伤口的研究中负压治疗有显著的优势，但该研究有较高的脱落率^［32］。在另一项较大的术后创面研究中，在112天的治疗中NPWT较先进的创面治疗有更大比例的足溃疡完全愈合，但该研究是非盲性的，存在较高的脱落率^［33］。最近一项小型的RCT研究主要针对术后血管创伤，只有80%的参与者患有糖尿病，主要结果显示负压治疗后创面面积无明显变化，值得注意的是，在次要结果中显示创面深度有显著降低^［35］。但该研究有较高的偏倚风险，因此并不改变先前的建议。进一步的研究表明，皮肤移植较应用NPWT效果更显著^［36］，但这是一项具有高偏倚风险的小型研究。

在实施负压治疗时，需要考虑患者的成本、负担以及在日常实践中的适用性。从现有的证据，建议在糖尿病患者足部术后的伤口中使用负压治疗，以减少伤口的大小（弱/低）。

有关非手术创面的负压治疗共有四项随机对照试验、两项队列研究和一项病例对照研究，为NPWT的使用情况与使用标准治疗的情况相比，研究有较大的偏倚风险。另外三项研究，第一个非随机病例对照研究显示应用NPWT有明显的优势^［37］，但是没有提供统计分析结果。第二项研究为大型随机对照研究，仍然认为NPWT较先进的伤口保湿治疗具有优势^［38］，但是没有提供一个详细的数据基线。第三个研究为小型的非随机队列研究，与海藻酸钙敷料相比使用NPWT使溃疡面积减少更多^［39］，但本研究存在较高的偏倚风险，脱落率高，数据基线不明确。鉴于现有的证据，指南不推荐NPWT应用于促进糖尿病非手术伤口的愈合。

指南引用了七项血小板的应用研究和七项关于血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）使用的研究。

1.血小板的应用：这些研究中最早报道了自体血小板因子对包括腿部和足部溃疡愈合的益处，并且对糖尿病患者和非糖尿病患者都进行了研究。后来的一项使用浓缩血小板的研究报告了溃疡愈合的明显改善，但由于大量的脱落率而受到影响^［40］。另一项使用血小板自体凝胶的RCT中，溃疡12周完全愈合显著增高^［41］，但有很高的排除率。为了解决制备自体血小板凝胶所需的个体血容量的问题，一项研究使用了来自血库的血小板，然对溃疡愈合的益处有报道^［42］，但几乎没有提供纳入标准的细节。最近的一项大型自体血小板凝胶随机对照研究报告，与标准治疗相比，溃疡12周内完全愈合率明显较高^［43］，然而，这项研究仅限于住院患者，存在中度偏倚风险。使用10%聚维酮碘软膏作为对照，另一项RCT也提示使用自体血小板凝胶有更高的溃疡愈合可能性，但未报告DFU特征，也未提供额外的医疗和血管干预，因此被认为有较高的偏倚风险。一项大型回顾性队列研究发现，血小板释放物比标准治疗更有效，在严重程度更高的伤口中效果更明显^［44］，但研究设计和分析存在局限性，包括倾向评分的使用。总的来说，尽管自体血小板的试验结果可能提示溃疡愈合的潜在益处，但存在所需血量的问题，而且还不清楚应用各种产品的最佳频率。考虑到费用和包容性的证据，不建议常规使用这些产品。

2.重组血小板衍生生长因子（recombinant platelet-derived growth factor，r-PDGF）：八项评价r-PDGF对DFU愈合影响的RCT研究提示，与对照组相比，这些结果要么没有改善，要么出现了明显的方法问题。最近的两项研究中，其中一项在16周的随访中与标准治疗比较未见到获益^［45］，另外一项中在24周的治疗周期中有着更高的愈合率^［46］，但有重要的方法学的限制，包括样本规模小和缺乏意向处理分析。考虑到该产品的成本，在考虑将其用于日常治疗之前，还需要了解其有效性，尤其是成本效益方面。

3.真皮衍生的替代品：指南评价了三项关于真皮替代物的RCT。一个设计良好的低偏倚风险的多中心RCT报告了与标准治疗相比，非细胞双层基质对神经性DFU的愈合的益处^［47］；但另一组RCT显示，在使用一种脱细胞真皮基质的DFU与另一种脱细胞真皮基质的DFU相比，并在常规治疗16周时，两组的愈合差异无统计学意义^［48］。一个中等大小的非盲法RCT报告显示，在皮肤移植过程中添加脱细胞真皮基质在愈合时间方面没有显著益处^［49］。这些制剂价格昂贵且尚未进行成本效益相关研究。由于缺乏一致的试验数据，且其使用的适应证尚未完全确定。除了对难以愈合的伤口进行最佳标准治疗外，不建议使用真皮替代物。尽管反对使用它们的证据质量一般，但力度很强。

4.真皮衍生生长因子：糖尿病患者溃疡愈合相关细胞释放的生长因子明显减少，可能是DFU愈合功能受损的原因之一。因此，外用生长因子的补充被建议作为标准治疗的辅助手段。指南引用了两项对照研究^{［50, 51］}，第一个是小样本研究，应用75 μg重组人表皮生长因子与安慰剂比较，在溃疡愈合的比例和减少溃疡面积方面显示出一个弱的显著性差异^［50］。令人惊讶的是对照组的溃疡均没有愈合，常规的治疗尤其是减压并没有被介绍。第二项研究有很高的偏倚风险^［51］，报告了一个非正统的混合终点，选择的统计分析方法是不合适的。使用皮肤源性生长因子促进DFU愈合的有效性或成本有效性的证据仍然不足，指南强烈建议在难以愈合的DFU中不要使用局部生长因子。

笔者通过学习，深感国际指南的严谨和创新，应用GRADE评分方法，围绕临床问题，以患者-干预-比较-结果的格式，系统搜索和评估可用的证据，然后形成建议并陈述的理由。由独立专家组成的多学科工作组（该指南的作者）是由IWGDF的编辑董事会组成，工作小组的成员设计临床问题，与来自若干地区的外部专家和IWGDF的编辑董事会咨询后再进一步修订，目的是保证问题合适，能为临床医师和其他卫生保健专业人员提供有用的信息，使用干预措施来提高慢性DFU的治愈率。使用Cochrane系统对所有相关文献进行批判性系统审查。对研究设计、实施和结局的评价等各个环节研判，对于每一个可评估的结果，根据纳入研究的偏倚风险、效应大小、不一致性的情况和出版偏倚把证据质量分为“高”、“中等”或“低”。指南制定了针对每个临床问题的建议，目标是明确、具体、毫不含糊地说明是推荐什么，适合哪些人，在什么情况下。使用评分系统，说明基于系统综述的证据是如何形成的每一个推荐、哪些专家意见证据是不可用的,还仔细权衡利弊、患者的偏好和有关的干预或诊断方法的财务成本（资源利用）。根据这些因素，对每个建议的强度为“强”或“弱”，以及针对特定的干预或诊断方法。严谨还体现在指南强调这些建议是基于多学科专业足部诊所进行的研究，主要在第一世界国家。它们在这些环境之外的适用性，特别是在人力和财政资源有限、气候、湿度和其他环境问题可能影响溃疡愈合的情况下，仍然是未知的。

该指南的创新体现在首次应用Jeffcoate等^［52］推荐的21分系统，从而改进了审查过程和推荐的力度。21分系统包括实验设计11项，研究行为4项、结果2项、研究报告4项，涵盖了研究的各个方面。创新还体现在该指南第一次能够推荐两种特定的治疗方法，每种方法都被证明可以加速溃疡愈合。这些研究适用于定义明确的患者组，每个组都有预先定义的血管和神经病学标准来纳入研究，因为血管和神经病状态可能不同，不可能将研究结果推广到所有的糖尿病足溃疡。

指南的制定一方面考虑证据的的科学性，同时还要考虑到干预方法的优劣、日常的适用性、患者的需求及成本效益等多个方面，13项推荐有6项是不建议应用的，强烈推荐的5项有3项是不建议使用的。不建议应用的推荐中有的是因为结果证明是没有效果的，有的是因为结果不一致，有的是实验设计或试验实施过程及论文报告的缺陷还有的是考虑到费用，对于每项推荐要注意是那种情况。

我国近20年来随着糖尿病足患者的数量明显增加和技术的进步，糖尿病足的临床和科研工作有非常大进步与发展，新的治疗手段不断涌现，论文数量和质量逐年增加，有的论文也被国际指南引用。在学习借鉴国际指南的同时，需要我国糖尿病足相关专业的同道共同努力进一步完善我们的临床和科研工作。首先要做好糖尿病足的预防工作，针对糖尿病患者早期筛查糖尿病足的高危因素，早期发现早期预防，减少患病数量，教育患者早就诊。在临床治疗方面需要进一步规范，采用更有效、更规范的治疗措施提高糖尿病足的治愈率，缩短糖尿病足的治疗时间，减少社会、家庭和患者的负担。在科研方面需要进一步提高临床科研的质量，进一步完善临床试验的设计和实施，为国际指南提供更多的中国数据。