TIM-3是2002年由Monney等^[8]发现的免疫球蛋白超家族的一种Ⅰ型膜蛋白，由5q33.2上的TIM-3基因编码。TIM-3由胞外区、跨膜区、细胞质尾区组成，胞外区由膜远端免疫球蛋白可变区结构域组成，随后是由31%丝氨酸和苏氨酸残基组成的黏蛋白样区及包含6种酪氨酸的细胞质区域。TIM-3可表达于Th1细胞、Th2细胞、树突细胞（DC）、巨噬细胞和B细胞等^{[8,9,10,11,12,13,14]}。TIM-3最主要的配体是半乳凝集素-9（Gal-9），TIM-3-Gal-9途径通过至少两种机制调节Th1免疫反应，直接触发Th1细胞内钙流出、聚集和死亡，及间接促进具有T细胞抑制功能的髓源抑制细胞（MDSC）扩增^[9,10]。此外，Th1细胞表面蛋白TIM-3还调节巨噬细胞激活和自身免疫病的进展^[8]。

TIM-3在DLBCL的肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及血管内皮细胞上高表达，并抑制T细胞的抗肿瘤效应，促进免疫逃逸^{[11,12,13,14]}。有研究表明对123例DLBCL标本行免疫组织化学（IHC）检查，发现TIM-3阳性肿瘤细胞患者和TIM-3阳性TIL细胞患者分别占39%和76.2%；同时在体外将DLBCL细胞系、CD8⁺ T细胞与抗TIM-3化合物共同培养发现抗TIM-3化合物剂量依赖性的诱导肿瘤细胞死亡，这表明抗TIM-3化合物可以增强T细胞的效应功能。另外，TIM-3阳性与TIM-3阴性肿瘤细胞患者的4年PFS率分别是23%和60%（P=0.008），4年OS率分别是30%和74%（P=0.006）^[12]。Xiao等^[14]通过流式细胞术（FCM）检测发现DLBCL患者外周血CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞上TIM-3表达呈正相关（r=0.69，P<0.001），并显著高于健康对照组（P<0.001）。此外，晚期、有骨髓受累及有B症状的患者CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞上TIM-3表达均增高（P<0.05）。有研究发现信号转导和转录激活子3（STAT3）调节肿瘤的生长、侵袭、细胞增殖、血管生成和免疫反应，白细胞介素（IL）-6-STAT3途径在DLBCL的发病机制中起重要作用^[15,16]。此外，Huang等^[13]通过免疫荧光法发现TIM-3优先在淋巴瘤内皮细胞（EC）中表达，Tim-3⁺ EC通过激活IL-6-STAT3途径抑制CD4⁺ T细胞的抗淋巴瘤效应。同时EC上TIM-3高表达与较高的淋巴瘤分期（P=0.002）、B症状（P=0.014）和较高的国际预后指数（IPI）评分（P=0.001）相关。Zhang等^[11]对46例DLBCL患者行FCM检测，发现外周血CD3⁺ T细胞上TIM-3高表达与B症状、高乳酸脱氢酶（LDH）水平，高IPI评分和高Ki-67指数、高Ann Arbor分期相关（P<0.05）；CD3⁺ T细胞TIM-3高表达的患者疗效更差（P=0.028），且R-CHOP方案化疗会降低CD3⁺ T细胞上TIM-3的水平（P<0.05）。总之，淋巴瘤患者中的肿瘤细胞、T细胞以及外周血的CD3⁺ T细胞上TIM-3的高表达均与DLBCL的发生、发展相关，IHC技术检测肿瘤患者T细胞及肿瘤细胞上的TIM-3的水平有助于指导预后分析，阻断T细胞上的TIM-3，进而恢复T细胞功能可能是新的治疗思路。

BTLA又叫CD272，是CD28家族的一种含有免疫球蛋白结构域的跨膜糖蛋白，与程序性死亡受体1（PD-1）在结构和功能上有相似之处^[17]。BTLA与T细胞抗原受体（TCR）交联诱导BTLA酪氨酸磷酸化，并与蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2结合，抑制IL-2的产生，抑制T细胞功能^[17,18]。BTLA表达在多种免疫细胞上，包括αβCD4⁺ T细胞、αβCD8⁺ T细胞、γδT细胞、单核细胞、B细胞、成熟的DC细胞^{[18,19,20,21]}。BTLA在B细胞表面的表达高于T细胞，当T细胞激活时，BTLA表达上调；而B细胞激活时，BTLA表达下调^[18]。BTLA的配体疱疹病毒入侵介质（HVEM），是共刺激肿瘤坏死因子受体家族成员，表达在DC细胞、B细胞、巨噬细胞及某些肿瘤细胞上，如B细胞淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞、髓系白血病细胞^[18,19,20]。BTLA-HVEM途径可以调节免疫反应中淋巴细胞的激活或稳态^[21]，也参与自体造血干细胞移植后次要组织相容性抗原（MiHA）特异性T细胞的功能抑制^[19]。

BTLA在DLBCL肿瘤微环境中的免疫细胞上高表达，BTLA-HVEM轴参与抑制γδT细胞增殖，抑制αβCD8⁺ T细胞的效应功能，促进DLBCL细胞的免疫逃逸^[18,22]。研究发现HVEM阳性淋巴瘤细胞通过BTLA-HVEM途径可以抑制γδT细胞增殖和分化；此外，阻断BTLA-HVEM导致S期细胞比例降低（P=0.004 9）和G₂/M期细胞比例的增加（P=0.000 5），表明BTLA-HVEM途径通过S期阻滞抑制γδT细胞增殖，且此抑制作用可逆^[18]。通过FCM检测发现DLBCL组织比反应性增生淋巴结组织具有更高的CD3⁺ BTLA⁺ T比例（P<0.000 1）；且CD3⁺ BTLA⁺ T细胞主要在晚期DLBCL组织中（P<0.000 1）。与BTLA^- CD3⁺ T细胞相比，BTLA⁺ CD3⁺ T细胞具有较少的效应记忆T细胞表型（P<0.000 1），BTLA⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）释放更少的颗粒酶B（P=0.003）和穿孔素（P=0.002），即CTL杀伤能力降低^[22]。以上研究表明BTLA⁺ T细胞是一群功能衰竭的T细胞，BTLA-HVEM途径可能是DLBCL细胞免疫逃逸的一种新机制。

LAG-3又叫CD223，是由定位于12p13.32上的LAG-3基因编码的含有502个氨基酸的一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员^[23,24]。LAG-3可表达在T细胞、B细胞、DC细胞、自然杀伤（NK）细胞及滤泡性淋巴瘤和DLBCL的细胞上^{[12,25,26,27]}。LAG-3蛋白主要与CD4竞争性结合主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅱ类分子，也能与肝脏及某些癌细胞分泌的纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）相结合^[23,27]。LAG-3抑制CD3/TCR信号介导的T细胞增殖和细胞因子的产生^[26]。另外，与FGL1相互作用可抑制抗原特异性T细胞的活化，促进肿瘤免疫逃逸^[27]。

LAG-3在DLBCL细胞及TIL细胞上高表达，并抑制T细胞的抗淋巴瘤效应，促进肿瘤细胞的免疫逃逸^[12,25]。有研究对123例DLBCL标本行IHC检查发现，LAG-3阳性肿瘤细胞患者和LAG-3阳性TIL细胞患者分别占7.5%和84.7%；且抗LAG-3化合物以剂量依赖性方式增强CD8⁺ T细胞对DLBCL细胞系的杀伤作用（P<0.05）^[12]。Laurent等^[25]发现相比正常B细胞，DLBCL组织中LAG-3基因显著上调（P=0.025）；采用IHC分析73例DLBCL组织发现生发中心型（GCB）与非GCB中LAG-3阳性肿瘤细胞比例无差异。但是Keane等^[28]通过IHC检查分析390例DLBCL患者，发现LAG-3蛋白在EB病毒阳性病例中均较高（P=0.01），而EB病毒阳性患者具有较差的预后（P=0.018）。因此，阻断LAG-3可能会改善EB病毒阳性DLBCL患者的预后。