探讨应用葡萄糖在目标范围内时间（TIR）评价2型糖尿病患者血糖控制情况的适宜切点。
纳入2005年1月至2012年2月上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科的2 161例2型糖尿病患者（男1 183例），年龄（60.4±11.9）岁，收集患者基本资料、眼底及颈动脉超声检查结果，所有患者接受连续3 d的持续葡萄糖监测（CGM），计算TIR（3.9~10.0 mmol/L）以及葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）。根据各TIR切点进行分组后，分析比较各组颈动脉内膜中层厚度（CIMT）异常增厚（≥1.0 mm）和糖尿病视网膜病变（DR）的检出率情况。
根据TIR水平分为TIR≤40%、41%~70%、71%~85%及>85%共4组。4组间的年龄、糖尿病病程、体质指数（BMI）、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白（HbA1c）、TAR、平均葡萄糖（MG）呈现出随TIR减小而增加的趋势（所有趋势P<0.05），但TIR与TBR（<3.9 mmol/L）仅存在弱相关性（r=0.087，P<0.001），TBR（<3 mmol/L）未呈现出随TIR增加而降低的趋势（趋势P=0.378）。共有262例（12.1%）患者CIMT异常增厚，515例（23.8%）患者患有DR。异常CIMT在上述4组中患病率分别为16.9%（59/349）、12.9%（96/746）、11.2%（57/510）和9.0%（50/556）（趋势P<0.001）；DR患病率分别为30.7%（107/349），29.4%（219/746），20.8%（106/510）和14.9%（83/556）（趋势P<0.001）。在使用多因素logistic回归校正了协变量后，与TIR≤40%组相比，其余3组异常CIMT风险依次降低33.8%（OR=0.662，95%CI：0.456~0.963，P=0.031）、40.8%（OR=0.592，95%CI：0.390~0.899，P=0.014）和45.0%（OR=0.550，95%CI：0.358~0.846，P=0.006）；DR风险依次降低2.9%（OR=0.971，95%CI：0.725~1.301，P=0.844）、33.4%（OR=0.666，95%CI：0.479~0.924，P=0.015）及53.3%（OR=0.467，95%CI：0.331~0.657，P<0.001）。
采用40%、70%、85%作为TIR切点可对2型糖尿病患者的糖尿病相关并发症风险进行有效区分，建议作为评价2型糖尿病患者血糖控制差（TIR≤40%）、未达标（TIR≤70%）、达标（TIR>70%）以及优（TIR>85%）的评价切点。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
糖化血红蛋白（HbA1c）是目前评价血糖控制以及预测糖尿病慢性并发症的"金标准"，但其无法提供短期血糖波动以及高血糖、低血糖等信息，且其水平受患者血红蛋白质与量的影响，在全面评估血糖控制情况方面具有一定局限性。随着持续葡萄糖监测（CGM）技术的发展，CGM系统测定的多项指标逐步得到应用，一定程度上弥补了HbA1c的不足[1]。其中，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）作为新指标，近年来逐渐引起重视。现有证据表明，TIR与糖尿病视网膜病变（DR）、蛋白尿、心血管自主神经病变及妊娠结局存在显著相关性[2,3,4,5]。此外，TIR的定义较为直观，更易被患者理解与接受[6]。然而，TIR作为新兴的血糖控制指标，目前国内外仍缺乏其统一评价标准，这一现状限制了TIR在临床的推广应用，亦使得医师和患者难以根据TIR水平进行针对性的降糖治疗方案调整。2019年发布的TIR国际共识根据HbA1c与TIR的对应换算关系，将TIR高于70%作为糖尿病患者的控制目标[7]，但这一切点仍缺乏充分的循证证据。因此，本研究拟在课题组前期关于TIR与糖尿病并发症相关性的研究基础上，探讨TIR评价血糖控制的切点，以期推动TIR的临床规范应用。
本研究为横断面研究。选取2005年1月至2012年2月上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科的2型糖尿病住院患者共2 161例。依据1999年世界卫生组织（WHO）的标准诊断2型糖尿病[8]。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）既往3个月内治疗方案保持稳定；（3）TIR、眼底检查以及颈动脉内膜中层厚度（CIMT）等数据完整有效。排除标准：（1）入院前3个月内有糖尿病酮症酸中毒，高血糖高渗状态或严重、反复出现的低血糖事件；（2）既往有心血管事件、恶性肿瘤、精神疾病或严重的肾功能或肝功能异常病史。本研究为回顾性研究，研究方案已获得上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会批准，批件号：2020-KY-024（K）。
所有研究对象植入回顾性CGM系统（CGMS GOLD，美国美敦力公司），进行连续3 d的皮下组织间液葡萄糖监测，每天记录288个连续葡萄糖值。监测结束后计算TIR、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）。TIR定义为24 h内葡萄糖在3.9~10.0 mmol/L范围内的时间百分比。TAR为24 h内葡萄糖>7.8 mmol/L、10.0 mmol/L或11.1 mmol/L的时间百分比；TBR为24 h内葡萄糖<3.9 mmol/L或3.0 mmol/L的时间百分比。平均葡萄糖（MG）为24 h内所有葡萄糖测定值的平均值。所有研究对象在3 d的CGM期间均维持原治疗方案，并接受标准化饮食。标准化饮食定义为每日摄入的总热量为25 kcal/kg（1 kcal=4.184 kJ），其中碳水化合物、蛋白质及脂肪的能量占比分别约为55%、17%和28%[9]，三餐时间固定，热量占比分别为20%、40%、40%。
收集所有研究对象的人口学资料、吸烟史及药物使用情况。所有研究对象均测量身高、体重和血压等指标。体质指数（BMI）以体重（kg）除以身高（m）的平方计算。在植入CGM系统前1 d隔夜空腹10 h后，于次日清晨6∶00抽取静脉血样本。三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）等血脂指标采用生化分析仪（日立7600-120，日本）通过标准酶法测定。空腹血糖采用氧化酶法测定。HbA1c采用Variant Ⅱ血红蛋白A1c分析仪（Bio-Rad Laboratories，美国）通过高效液相色谱法测定。
由上海交通大学附属第六人民医院的专业眼科医师使用45°6.3百万像素免散瞳数码相机（CR6-45NM，美国）进行眼底摄片。DR根据2002年国际临床分级标准进行诊断[10]。DR的诊断标准为眼底检查可见微动脉瘤、视网膜内出血、静脉串珠样改变、视网膜内微血管异常，新生血管形成、玻璃体积血或视网膜前出血。当双眼DR分级不一致时，根据严重的DR情况进行分级分析。
所有的数据分析均采用SPSS 17.0统计软件完成。所有连续变量进行正态性分析，正态分布数据用
±s表示，非正态分布数据用M（Q1，Q3）表示。分类变量以例数和百分比（%）表示。根据各TIR切点分组（≤40%、41%~70%、71%~85%、>85%），正态分布连续变量的趋势检验采用ANOVA线性趋势分析；非正态连续变量的趋势检验采用Jonckheere-Terpstra检验；率在组间的趋势通过Cochran-Armitage趋势检验进行分析。变量间的相关性采用Spearman相关性分析。进行二元logistic回归分析以评估TIR与DR（是=1，否=0）以及异常CIMT（是=1，否=0）的独立相关性。同时，将HbA1c根据<6.5%，6.5%~7.4%，7.5%~8.4%及≥8.5%进行分组，分析其与DR及异常CIMT的相关性。均为双侧检验，检验水准α=0.05。
共纳入2型糖尿病住院患者共2 161例，年龄（60.4±11.9）岁，BMI（25.1±3.4）kg/m2，糖尿病病程8.0（3.0，12.0）年。进一步将受试者根据TIR水平分为4组，相应组别的一般临床特征和CGM参数特征见表1。4组间的年龄、糖尿病病程、BMI、TC、HbA1c、TAR、MG水平以及口服降糖药物和胰岛素的使用差异有统计学意义（所有趋势P<0.05）。但TIR与TBR（<3.9 mmol/L）仅存在弱相关性（r=0.087，P<0.001），TBR（<3 mmol/L）未呈现出随TIR增加而降低的趋势（趋势P=0.378）。总体而言，TIR越低（血糖控制越差）的患者，其糖尿病病程越长、血脂水平更差，HbA1c、平均血糖以及TAR更高，且使用口服降糖药物的比例越低，而使用胰岛素的比例越高。
2型糖尿病患者根据TIR水平分组后各组基本特征
2型糖尿病患者根据TIR水平分组后各组基本特征
| 变量 | TIR | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤40%（n=349） | 41%~70%（n=746） | 71%~85%（n=510） | >85%（n=556） | F/Z/χ2值 | 趋势P值 | ||
年龄（岁， ± s） | 61.3±12.8 | 61.4±11.6 | 59.8±11.8 | 58.7±11.5 | 13.57 | <0.001 | |
| 男性[例（%)] | 170（48.7） | 409（54.8） | 307（60.2） | 297（53.4） | 2.01 | 0.156 | |
| 糖尿病病程[年，M（Q1，Q3）] | 10.0（5.0，14.0） | 8.0（3.0，13.0） | 8.0（3.0，11.0） | 5.0（2.0，10.0） | 7.01 | <0.001 | |
BMI（kg/m2， ± s） | 25.1±3.4 | 24.7±3.3 | 25.1±3.4 | 25.5±3.5 | 5.68 | 0.001 | |
SBP（mmHg， ± s） | 132±17 | 133±18 | 131±17 | 131±17 | 2.14 | 0.144 | |
DBP（mmHg， ± s） | 80±9 | 80±10 | 80±9 | 80±10 | 0.05 | 0.901 | |
| 总胆固醇[mmol/L，M（Q1，Q3）] | 4.8（4.2，5.6） | 4.7（4.0，5.4） | 4.6（4.1，5.3） | 4.6（4.0，5.2） | 3.68 | <0.001 | |
| 三酰甘油[mmol/L，M（Q1，Q3）] | 1.7（1.2，2.5） | 1.4（1.0，2.1） | 1.5（1.0，2.3） | 1.5（1.1，2.2） | 0.67 | 0.503 | |
| HbA1c[%，M（Q1，Q3）] | 10.4（9.3，11.8） | 9.2（8.0，10.8） | 8.1（7.2，9.8） | 7.0（6.4，8.0） | 24.90 | <0.001 | |
| TBR[%，M（Q1，Q3）] | |||||||
| <3 mmol/L | 0（0，0） | 0（0，0.2） | 0（0，0.7） | 0（0，0） | 0.88 | 0.378 | |
| <3.9 mmol/L | 0（0，0） | 0（0，2.3） | 0.3（0，3.8） | 0（0，1.2） | 4.29 | <0.001 | |
| TAR[%，M（Q1，Q3）] | |||||||
| >7.8 mmol/L | 93.2（86.5，98.5） | 71.0（59.4，81.3） | 51.0（41.1，62.4） | 30.4（19.1，43.8） | 40.80 | <0.001 | |
| >10.0 mmol/L | 72.6（64.8，81.7） | 40.3（33.7，47.7） | 20.1（16.0，23.4） | 5.4（1.6，9.7） | 51.35 | <0.001 | |
| >11.1 mmol/L | 58.9（49.6，68.8） | 27.6（21.9，34.7） | 10.6（7.3，14.6） | 1.7（0，4.5） | 49.99 | <0.001 | |
MG（mmol/L， ± s） | 12.1±1.3 | 9.6±1.0 | 8.1±0.8 | 7.2±0.8 | 6 222.72 | <0.001 | |
| 现在吸烟[例（%）] | 78（22.3） | 172（23.1） | 131（25.7） | 139（25.0） | 1.43 | 0.232 | |
| 药物治疗[例（%）] | |||||||
| 口服降糖药 | 144（41.4） | 366（49.5） | 305（61.7） | 401（75.2） | 126.84 | <0.001 | |
| 胰岛素 | 311（89.4） | 601（81.3） | 313（63.4） | 211（39.6） | 320.94 | <0.001 | |
| 阿司匹林 | 172（49.3） | 389（52.1） | 269（52.7） | 255（45.9） | 1.77 | 0.183 | |
| 他汀类 | 93（26.6） | 192（25.7） | 136（26.7） | 161（29.0） | 1.07 | 0.301 | |
注：BMI为体质指数；SBP为收缩压；DBP为舒张压；TIR为葡萄糖在目标范围内时间；TAR为葡萄糖高于目标范围内时间；TBR为葡萄糖低于目标范围内时间；MG为平均葡萄糖；1 mmHg=0.133 kPa
在研究人群中，共有262例（12.1%）患者CIMT异常增厚，515例（23.8%）被诊断为DR。异常CIMT及DR的患病率随着TIR的升高呈逐渐降低趋势（图1）。其中，异常CIMT在TIR≤40%组中患病率为16.9%（59/349），在TIR 41%~70%组中为12.9%（96/746），在TIR 70%~85%组中为11.2%（57/510），在TIR>85%组中为9.0%（50/556）（趋势P<0.001）。DR在上述4组内的患病率分别为30.7%（107/349）、29.4%（219/746）、20.8%（106/510）及14.9%（83/556）（趋势P<0.001）。
注：TIR为葡萄糖在目标范围内时间；CIMT为颈动脉内膜中层厚度
多因素logistic回归模型分析结果显示，在校正了协变量（年龄、性别、BMI、糖尿病病程、收缩压、TC、TG、吸烟、阿司匹林及他汀类使用）后，相较于TIR≤40%组，异常CIMT的风险在41%~70%、71%~85%及>85%组分别降低了33.8%（OR=0.662，P=0.031）、40.8%（OR=0.592，P=0.014）及45.0%（OR=0.550，P=0.006）；DR的风险在TIR 41%~70%、71%~85%及>85%组较TIR≤40%组分别下降了2.9%（OR=0.971，P=0.844）、33.4%（OR=0.666，P=0.015）及53.3%（OR=0.467，P<0.001）。相较于HbA1c<6.5%组，DR的OR值在HbA1c 6.5%~7.4%组、7.5%~8.4%及≥8.5%组分别为1.456（P=0.089）、1.442（P=0.105）和2.085（P<0.001）（趋势P<0.001）；但异常CIMT的风险与HbA1c分组无明显相关性（趋势P=0.054）（表2）。
TIR、HbA1c与异常CIMT及DR发生风险的相关性
TIR、HbA1c与异常CIMT及DR发生风险的相关性
| 变量 | 异常CIMT | DR | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| OR值（95%CI） | P值 | 趋势P值 | OR值（95%CI） | P值 | 趋势P值 | ||
| TIR (%) | 0.029 | <0.001 | |||||
| ≤40 | 1.000 | - | 1.000 | - | |||
| 41~70 | 0.662（0.456~0.963） | 0.031 | 0.971（0.725~1.301） | 0.844 | |||
| 71~85 | 0.592（0.390~0.899） | 0.014 | 0.666（0.479~0.924） | 0.015 | |||
| >85 | 0.550（0.358~0.846） | 0.006 | 0.467（0.331~0.657） | <0.001 | |||
| HbA1c (%) | 0.054 | <0.001 | |||||
| <6.5 | 1.000 | - | 1.000 | - | |||
| 6.5~7.4 | 1.296（0.749~2.241） | 0.355 | 1.456（0.944~2.245） | 0.089 | |||
| 7.5~8.4 | 1.039（0.585~1.848） | 0.895 | 1.442（0.926~2.247） | 0.105 | |||
| ≥8.5 | 1.623（0.995~2.646） | 0.052 | 2.085（1.415~3.071） | <0.001 | |||
注：TIR为葡萄糖在目标范围内时间；HbA1c为糖化血红蛋白；CIMT为颈动脉内膜中层厚度；DR为糖尿病视网膜病变；协变量为年龄、性别、BMI、糖尿病病程、收缩压、总胆固醇、三酰甘油、吸烟情况、阿司匹林使用以及他汀类使用；分析DR时的协变量不包括阿司匹林及他汀类的使用
本研究在2 161例2型糖尿病患者中观察到，以TIR值40%、70%及85%作为切点进行分组后，MG、TAR等血糖参数在各组间变化有趋势性；此外，异常CIMT及DR的患病风险随着TIR组别的升高呈逐渐降低趋势，表明研究中的TIR切点不仅可用于血糖控制的评价，亦有助于评估患者的并发症风险。
目前HbA1c是临床中糖尿病患者慢性并发症发生、发展的关键预测指标，且被用作许多药物试验的主要终点[13]。但由于HbA1c仅能反映过去一段时间内的平均血糖水平，无法提供血糖波动等信息，因此需要其他血糖评估指标作为补充，以进一步提高血糖监测手段的可靠性和全面性。TIR是基于CGM的短期血糖监测新指标，其与HbA1c基本成线性关系，但亦在一定程度上反映了血糖波动，可与HbA1c互为补充，近年来逐渐引起重视。尤其是随着CGM技术及设备的不断进步，糖尿病患者对CGM的接受度日益增高，TIR有望成为评价血糖控制的重要指标之一。本课题组既往的一项研究纳入了3 262例住院2型糖尿病患者，以探究CGM测定的TIR与DR的相关性。结果显示，DR的患病率及严重程度与TIR呈显著负相关，且相关性独立于HbA1c[2]。另一项研究纳入2 215例2型糖尿病患者，结果发现，与CIMT正常的患者相比，异常CIMT的患者TIR明显降低，且TIR每增加10%，CIMT异常增高的风险降低6.4%[14]。此外，近期有研究纳入349例2型糖尿病患者，分析了CGM评估的TIR与患者心脏自主神经病变的关系，发现二者相关，且其相关性独立于HbA1c和血糖波动参数[4]。但是，目前尚缺乏以具体TIR值作为血糖控制切点对糖尿病慢性并发症风险进行评估的研究。
本研究选择40%、70%及85%作为切点，将TIR水平分为差（TIR≤40%）、未达标（TIR≤70%）、达标（TIR>70%）及优（TIR>85%）四个等级，探究TIR与2型糖尿病慢性并发症的相关性，以评估切点的临床有效性。本课题组既往在中国正常成年人中开展的CGM研究显示，正常人群中TIR的参考范围为86%~100%（P2.5~P97.5）[15,16]。大量研究表明，在1型和2型糖尿病患者中，尽早实现接近正常的血糖控制水平可显著改善患者临床结局[17,18,19]，因此本研究选择TIR 85%作为血糖控制达到"优"的切点。中切点选择TIR 70%，考虑其为国际共识中推荐的TIR达标切点[7]，且与课题组既往研究中的TIR中位数（71%）接近[2]。在中国非住院2型糖尿病人群中，本课题组前期研究同样发现HbA1c与TIR存在显著线性关系，当HbA1c为9.0%时对应的TIR值约为40%[20]，与国外文献报道相似[21]，因此本研究中以该TIR数值作为血糖控制"差"的切点。DR是糖尿病的主要微血管并发症之一，DCCT、UKPDS等研究都已证明DR与血糖控制具有密切关联。CIMT是亚临床动脉粥样硬化的超声特征，对心血管事件具有独立预测作用[22,23]。本研究结果提示，不同TIR分组人群在糖尿病微血管及大血管并发症风险方面有明显差异。
此外，研究发现TIR与低血糖参数的相关性较低（r值-0.030~-0.087）。TIR与TBR（<3.9 mmol/L）虽呈线性趋势，但二者仅存在弱相关性（r=0.087），TBR（<3.0 mmol/L）在四组内的分布无线性降低趋势。相反，TIR与TAR则呈强相关性（r值-0.959~-0.975），TAR随TIR的升高而逐渐降低。该现象的原因可能是TBR（一般<5%）对TIR的影响通常远小于TAR（一般可达20%~50%）的影响[24]。本研究提示，TIR反映低血糖风险的能力特别是2级低血糖（血糖<3 mmol/L）较为有限。因此，在低血糖风险较高的人群，尤其是1型糖尿病患者中，除TIR外，可联合使用TBR以实现更加全面的血糖控制评价。
本研究尚有一定局限性。首先，本研究为横断面研究，无法验证以此切点进行分组后，各组异常CIMT以及DR的发生及进展情况。其次，本研究的受试者为住院糖尿病患者，且受试者遵循标准化饮食，无法真实反映患者日常生活下的血糖控制情况。因此，本研究结果是否适用于一般糖尿病人群仍有待探讨。第三，最新TIR国际共识[7]提示，14 d CGM结果与既往3个月血糖水平相关性更强，本研究患者仅接受为期3 d的CGM，可能无法反映患者的长期血糖控制情况，因此未来本课题组将会采用更长佩戴时间的CGM数据对本研究的结论进行验证。另外，本研究计算TIR时所选择的葡萄糖目标范围为3.9~10.0 mmol/L，但Lu等[25]近期研究显示，葡萄糖目标范围上限为7.8~11.1 mmol/L时，各相应TIR均与异常CIMT以及DR显著相关。因此，尚需进一步研究以明确不同目标范围上限的临床意义，并探究相应的适宜TIR切点。
综上所述，推荐采用40%、70%、85%作为TIR切点，将血糖控制分为差（TIR≤40%）、未达标（TIR≤70%）、达标（TIR>70%）以及优（TIR>85%）四个级别。上述切点不仅可评估血糖控制水平，尚可对患者的糖尿病慢性并发症风险进行区分。当然，未来尚需进一步开展大样本、前瞻性研究以明确上述切点的适用性。
所有作者均声明不存在利益冲突
