糖化血红蛋白是评估糖尿病患者血糖控制水平的重要指标，但其具有一定的局限性。随着持续葡萄糖监测（CGM）技术的发展，CGM的相关指标逐步应用于科研及临床中，其中葡萄糖在目标范围内时间（TIR）作为重要指标尤其引起学界关注，可与糖化血红蛋白互为补充。根据2019年TIR国际共识，对于大多数糖尿病患者，TIR的推荐目标值为>70%。但TIR在许多方面仍缺乏循证医学证据，仍需对TIR与糖尿病并发症的关系及其在反映血糖控制方面的意义等开展进一步研究，方能奠定其在血糖控制评价体系中的重要地位。
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糖化血红蛋白（HbA1c）作为血糖控制"金标准"已有近30年，但在临床工作以及科学研究中，HbA1c逐渐暴露出一定的局限性，研究发现约20%的糖尿病患者HbA1c值可能无法准确反映其平均血糖水平[1]。此外HbA1c为长期血糖控制指标，无法反映血糖的短期波动变化。因此，仅仅依靠HbA1c并不能全面评价血糖控制质量。此外，近年来的研究表明血糖波动增大亦是糖尿病患者重要的高血糖特征及不良结局的危险因素。持续葡萄糖监测（CGM）技术的研发及临床应用，为我们提供了更直接、全面、完整的血糖信息[2]。CGM的相关指标逐步应用于科研及临床中，用以对短期血糖控制质量进行定量评估，其中葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）由于定义直观、易于理解，作为重要指标引起广泛关注。为了明确TIR定义、凝练临床结局相关的循证医学证据以及制定可行的控制目标，2019年国际糖尿病先进技术与治疗（ATTD）大会根据现有循证证据，发表了TIR国际共识[3]。但TIR在许多方面仍缺乏循证医学证据，仍需对TIR与并发症的关系及其在反映血糖控制方面的意义等开展进一步研究，方能奠定其在血糖控制评价体系中的重要地位。
狭义的TIR是指24 h内葡萄糖在目标范围内的时间占比，亦可用时间长度（通常采用分钟）表示。TIR定义中最常用的目标范围为3.9~10.0 mmol/L，其下限为诊断糖尿病患者低血糖的切点，而上限定为10.0 mmol/L则是采用糖尿病患者餐后血糖的控制目标，但尚缺乏循证医学证据支撑。需要指出的是，TIR的目标范围可以根据研究目的、研究对象而进行相应调整。例如，妊娠期糖尿病患者的血糖控制目标较一般糖尿病人群更加严格，故其TIR所用的目标范围一般为3.5~7.8 mmol/L[3]。而对于高龄、具有较多合并症/并发症，或预期寿命较低的人群，可考虑上调目标范围上限（高血糖切点）和（或）下限（低血糖切点）。
广义的TIR可包括葡萄糖处于不同范围内的时间，理论上包括葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）。TAR为24 h内葡萄糖高于目标范围（例如≥10.0 mmol/L）的时间占比；TBR为24 h内葡萄糖低于目标范围（例如<3.9 mmol/L或<3.0 mmol/L）的时间占比。TAR和TBR分别可用于评估患者高血糖及低血糖情况。虽然CGM对TIR的评估最为准确、可靠，患者自我血糖监测（SMBG）数据亦可用于计算TIR，但一般要求检测点至少为7点（三餐前后+睡前的血糖）。
控制血糖的主要目的在于减少糖尿病相关不良结局。因而，理想的血糖控制评价指标应对相关临床结局具有预测价值，从而指导临床决策并改善预后。作为一个新的血糖控制指标，TIR的相关循证证据正不断涌现。Lu等[4]的一项纳入3 262例2型糖尿病患者的横断面研究中，CGM测定的TIR与不同严重程度的视网膜病变（DR）均呈明显负相关，且此种相关性独立于HbA1c，提示TIR可提供HbA1c无法反映的额外血糖信息。Beck等[5]利用糖尿病控制与并发症试验（DCCT）中患者的SMBG数据计算TIR，发现TIR与DR以及蛋白尿的发生、进展均独立相关，提示TIR可作为临床试验中的有效终点指标。此外，近期Guo等[6]纳入349例2型糖尿病患者的横断面研究分析了TIR与心脏自主神经病变（CAN）的关系，结果显示，根据TIR四分位数分组后，随着TIR的上升，CAN的患病率以及严重程度均呈明显下降趋势。除TIR与糖尿病微血管并发症的相关性外，有证据提示TIR可能与糖尿病大血管并发症亦存在关联。Lu等[7]在2 215例2型糖尿病患者中探讨了CGM评估的TIR与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的相关性。后者是亚临床动脉粥样硬化的有效标志物，其对心血管事件的独立预测作用已被众多研究证实。研究发现，与CIMT正常的患者相比，异常增厚（≥1.0 mm）患者的TIR明显降低，TIR每增加10%，CIMT异常增厚的风险降低6.4%，提示TIR可能对动脉粥样硬化进展有预测作用。此外，Kristensen等[8]在一项1型糖尿病合并妊娠患者（n=186）的队列研究中，观察到孕中期、孕晚期测定的较低TIR与出生时体重超过同性别同胎龄2个标准差的风险增加相关；且在整个孕期内，TIR均与复合新生儿不良结局明显相关。
TIR亦是危重患者预后的预测因子。Lanspa等[9]纳入9 028例重症监护病房（ICU）患者（糖尿病患病率53.2%），进行了一项多中心回顾性队列研究，并使用床旁血糖监测数据（每天测定血糖10次以上）计算TIR（3.9~7.8 mmol/L）。结果发现，无论患者是否合并糖尿病，TIR>80%均与ICU内更低的死亡率相关。值得一提的是，在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中，血糖控制水平亦被证实为影响预后的重要因素。Zhu等[10]通过回顾性分析7 337例住院COVID-19患者发现，相较于血糖控制较差者，血糖控制理想的患者（血糖值位于3.9~10.0 mmol/L）其住院期间生存率明显增高。
传统血糖指标在当前的临床、科研实践中仍占据主导地位，对指导临床决策发挥着重要作用。尤其是HbA1c，大量循证医学证据奠定了其在血糖评估中的基石地位。因此，探讨TIR与HbA1c等的关系，有助于厘清并加深对TIR的认识。
Vigersky和McMahon[11]汇总了18项随机对照试验，共纳入2 500例具有配对TIR-HbA1c数据的1型及2型糖尿病患者，结果显示TIR与HbA1c存在线性负相关关系（r=-0.84）。Beck等[12]汇总了4项随机对照试验，纳入545例1型糖尿病患者，亦发现相似的结果，且根据基线HbA1c分组后，与TIR的线性关系仍保持一致。两项研究均根据线性回归模型的结果提出了TIR与HbA1c的换算关系：70%的TIR对应的HbA1c为6.7%~7.0%；TIR每升高10%，HbA1c降低0.5%~0.8%。上述研究的发现是TIR国际共识将TIR控制目标定为>70%的重要依据。然而，HbA1c与TIR的线性关系并不意味着可以使用TIR代替HbA1c，反之亦然。例如，在Beck等[12]的研究中，尽管TIR 70%对应的HbA1c为7%，但其95%CI非常宽泛（5.6%~8.3%），因此，二者间直接的换算对指导临床决策来说远远不够，甚至可能产生误导，需认识到TIR与HbA1c在糖尿病管理中具有不同的意义和作用。
如前文所述，TIR与HbA1c的相互换算中存在较大变异性。已有数据表明，血糖波动是此种变异性的重要原因之一。2019年TIR国际共识推荐将葡萄糖变异系数（CV）作为评估血糖波动的主要指标，并以CV 36%作为区分稳定性血糖和不稳定性血糖的切点。此外，一些研究表明，为降低接受胰岛素或磺脲类药物治疗患者的低血糖风险，可选择CV 33%作为不稳定性血糖的切点[13]。Lu等[14]在2 893例2型糖尿病患者中评估了以CGM平均葡萄糖估算的HbA1c与TIR的关系，观察到二者间线性关系良好（r=-0.91，P<0.001）。进一步根据CV四分位分组后发现，四组间平均血糖和TIR之间的线性关系具有显著性。当平均血糖较高时（例如12 mmol/L）时，随着CV四分位数间距分组的升高（血糖波动增大），血糖落入3.9~10.0 mmol/L范围的时间增多，即TIR逐渐增大，但同时以增加明显高血糖（例如>16.7 mmol/L）的风险作为代价；相反，当平均血糖位于目标范围内时，CV增大意味着血糖波动超出目标范围的时间增加，TIR则减小。提示在相同的平均血糖水平下，血糖波动大小可明显影响TIR值。此外，Rodbard[15]在一项模拟数据研究中分析了TIR、TAR、TBR与葡萄糖中位数、CV的关系，同样发现在同一中位葡萄糖水平下，TIR数值受CV的影响而变化。
与之相对应的是，来自干预研究的数据表明，改善血糖波动可以在不改变平均血糖的基础上，较大程度地改善TIR。在一项纳入123例新诊断2型糖尿病患者的随机对照试验中，Peng等[16]评价了代餐联合生活方式干预对血糖的影响。结果显示，代餐组血糖波动相关指标的改善明显高于对照组，TIR升幅亦显著高于对照组（13.8%比7.8%）。然而，两组间HbA1c及糖化白蛋白水平的变化无明显差异。该研究结果同时提示，单纯依赖HbA1c等常规血糖指标难以全面评价药物/生活方式干预后血糖控制质量的改善。
从定义以及计算方法来看，TIR+TAR+TBR=100%，因此理论上TIR应同时受高血糖以及低血糖的影响，但目前的研究结果显示并非如此。Beck等[12]的研究亦分析了高血糖相关指标与TIR的关系。研究中采用TAR（>10.0 mmol/L）、TAR（>13.9 mmol/L）、平均血糖以及血糖>10 mmol/L的曲线下面积作为评价高血糖的指标，发现TIR与此四项指标的相关系数均高于0.9，提示TIR与高血糖强相关。本课题组尚未发表的研究数据显示，TIR与TBR（<3.9 mmol/L）仅存在弱相关性（r<0.1），而与TBR（<3.0 mmol/L）无明显相关性，提示TIR不足以反映患者的低血糖暴露风险。该现象的主要原因在于糖尿病患者中血糖的非正态分布：低血糖频数较低，而高血糖频数明显高于低血糖，即呈正偏态分布。因此高血糖对TIR的影响远大于低血糖。同样有数据显示，TBR（一般<5%）对TIR的影响通常远小于TAR（一般可达20%~50%）[15]。由于TIR与TBR呈相对独立的关系，建议在低血糖风险较高的人群中，联合使用TIR与TBR，从而更为全面地评估血糖控制情况。
作为新的血糖控制指标，目前国内外对TIR的控制目标尚不明确，这一现状使得医师和患者难以根据TIR水平进行针对性的方案调整，亦使药物临床试验难以制定基于TIR的终点目标，限制了TIR的推广应用。为此，2019年ATTD根据现有循证证据，就TIR的控制目标达成共识[3]。共识推荐，对于1型以及2型糖尿病患者，目标为TIR>70%，TBR（<3.9 mmol/L）<4%（表1）。当然，共识指出不同人群的控制目标应高度个体化。本课题组近期的一项研究就TIR评价血糖控制的适宜切点进行了分析，发现采用40%、70%、85%作为TIR切点可对2型糖尿病患者的相关并发症风险进行有效区分，建议可作为评价2型糖尿病患者血糖控制差（TIR≤40%）、未达标（TIR≤70%）、达标（TIR>70%）以及优（TIR>85%）的评价切点[17]。
TIR、TBR以及TAR推荐目标值[3]
TIR、TBR以及TAR推荐目标值[3]
| 人群 | TIR | TBR | TAR | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 控制目标（%） | 葡萄糖范围（mmol/L） | 控制目标（%） | 葡萄糖范围（mmol/L） | 控制目标（%） | 葡萄糖范围（mmol/L） | |
| 1型及2型糖尿病 | >70 | 3.9~10.0 | <4 | <3.9 | <25 | >10.0 |
| <1 | <3.0 | <5 | >13.9 | |||
| 妊娠期糖尿病 | >85 | 3.5~7.8 | <4 | <3.5 | <10 | >7.8 |
| 1型糖尿病合并妊娠 | >70 | 3.5~7.8 | <4 | <3.5 | <25 | >7.8 |
| <1 | <3.0 | |||||
| 高危糖尿病a | >50 | 3.9~10.0 | <1 | <3.9 | <10 | >13.9 |
注：TIR为葡萄糖在目标范围内时间；TBR为葡萄糖低于目标范围时间；TAR为葡萄糖高于目标范围时间；a高危糖尿病患者包括高龄、合并症多、预期寿命短的患者
目前的CGM一般监测3~14 d，因此，TIR等CGM指标仅能反映患者短期血糖状况。有研究显示14 d左右的CGM监测可较好反映过去3个月的平均血糖、高血糖，但与既往3个月血糖波动、低血糖的相关性较低[18]，尤其是在1型糖尿病患者中。因此，在血糖波动较大、低血糖风险较高的人群中可能需要更长时间的CGM以更全面评价血糖控制质量。联合运用HbA1c与CGM指标，可实现血糖评价的长短结合，从而更好地指导生活方式、药物干预的调整。
尽管TIR在糖尿病管理中的作用逐渐得到认识，但其临床意义及规范应用中仍存在诸多问题。首先，目前TIR与糖尿病并发症相关的研究仍较少，尤其缺少设计良好的大样本前瞻性队列研究以进一步明确TIR对糖尿病相关不良结局的预测作用。第二，尽管TIR在反映血糖控制质量方面具有独特优势，但目前无证据证明单独使用TIR对结局的预测能力优于HbA1c。第三，尽管已有国际共识对TIR的控制目标做出了推荐，但缺乏并发症相关的证据，因此仍是临床应用中待解决的重点问题之一。TIR控制目标的制定应兼顾科学性与可行性，充分个体化。高质量队列研究，特别是随机对照临床试验有助于阐明TIR在不同人群中的合理目标值。第四，目前对TIR定义中目标范围的界定仍具有较大的主观性。一方面，应进一步探讨高血糖界值与糖尿病并发症之间的关系，如Lu等[19]分别计算了24 h内血葡萄糖在3.9 mmol/L至不同上限切点（7.8、8.3、8.9、9.4、10.0、10.6、11.1 mmol/L）范围内的时间占比，结果发现目标范围上限切点在7.8~11.1 mmol/L的TIR与CIMT增厚及DR均明显相关；另一方面，采用不同目标范围对于患者的评估、治疗方案的调整、疾病预后的影响有待进一步研究；此外，此前的相关研究多采用患者SMBG的7点血糖或3 d CGM数据计算TIR，但尚不确定TIR预测并发症风险的监测时长要求[20]。
近年来，CGM技术不断成熟，无创、寿命更长、价格更低廉、监测性能更优的CGM成为未来糖尿病血糖监测的主要趋势之一[21,22]。目前，HbA1c仍是指导血糖管理的主要依据，但CGM的血糖信息有助于为患者提供更为个性化的管理计划，可作为HbA1c的有效补充。CGM相关指标如CV和平均葡萄糖波动幅度（MAGE）等可对血糖波动水平进行量化，广泛应用于科研，但对一般患者来说可能较难理解。与经典CGM指标相比，新指标TIR简易、直观，与糖尿病患者的个人诉求和生活质量关系密切，有利于TIR在临床应用中的推广。尽管在TIR的相关研究中仍有许多问题，便利性及经济性等因素亦限制了其在非专业人士及欠发达国家中的推广，但相信随着CGM技术的不断进步，医患双方对CGM技术接受度的提高，以及相关研究的逐渐深入，TIR有望在血糖控制评价中扮演更加重要的角色，以其特有的优势应用于糖尿病管理。
所有作者均声明不存在利益冲突
