SAPHO综合征(synovitis–acne–pustulosis–hyperostosis–osteitis syndrome)即滑膜炎–痤疮–脓疱病–骨肥厚–骨炎综合征，是一种主要累及骨、关节及皮肤的慢性炎症性疾病。此病名最初由Chamot等^[1]提出，此前曾有胸锁肥厚性骨炎、慢性复发性多灶骨髓炎、掌跖脓疱病性关节骨炎等名称。本病为少见病，发病率可能不超过1/10 000^[2]，好发于中青年人，女性发病率稍高于男性^[3,4,5,6,7]。SAPHO综合征国外报道大部分来自法国、意大利等欧洲国家，随着对疾病的研究深入和认识重视度提高，近年来国内报道也逐渐增多，且同国外患者临床特征相似。SAPHO综合征的发病机制尚不清楚，可能与遗传、感染以及免疫等多种因素相关。

SAPHO综合征具有一定的遗传易感性，但家族聚集现象仅有零星报道^[8,9,10,11]，其中受累的家族成员有多种共同的HLA表型^[8,9,10]。SAPHO综合征患者的HLA–B27阳性率虽远不及强直性脊柱炎中的HLA–B27阳性率高(≥85%)，但高于一般正常人群的携带率^[12]，最近的研究结果显示其阳性率在4%～18%之间^[13]；中国人的SAPHO综合征患者HLA–B27阳性率为0～33%^[5,6,7]，但大量的流行病学调查仍是空白。然而Queiro等^[14]对比研究了25例SAPHO综合征和120例银屑病关节炎，发现SAPHO综合征与HLA–B27、HLA–Cw6和HLA–DR无相关性。但在日本学者的研究中，11例SAPHO综合征患者中有1例虹膜炎和4例反复口腔溃疡，且这5例患者都检测出HLA–B51、B52及A26这些在白塞氏病中发现阳性率增加的抗原，因此研究证明HLA–B51、B52及A26与伴黏膜病变的SAPHO综合征有关^[15]。

Byrd等^[16]在动物实验中发现一种系小鼠表现出类似于SAPHO综合征的慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)的特征，并将可疑基因座命名为"cmo locus"。此基因座被定位于18号染色体，呈常染色体隐性遗传。Golla等^[11]通过研究27例CRMO患者及其父母的基因型，把CRMO可疑易感基因定位于18号染色体长臂D18S60 marker周围，呈不完全外显性。Ferguson等^[17]对模型小鼠cmo基因座进行了进一步分析，发现pstpip2(proline–serine–threonine phosphatase interacting protein2)基因的一个错义突变是导致小鼠患慢性多灶性骨髓炎的原因。该基因的突变造成PSTPIP2蛋白表达下降或缺失，巨噬细胞CSF–1受体依赖的产物MIP–1α水平升高，从而诱发炎症反应，产生过多的破骨细胞，导致骨炎、骨量减少^[18]。另外，一些单基因自身炎症综合征(autoinflammatory syndrome)如Majeed综合征、PAPA综合征和IL–1受体拮抗剂缺乏症等与SAPHO综合征有一些共同特征，且有明确的遗传基础。Majeed综合征是一种表现为CRMO、贫血及中性粒细胞皮肤病(neutrophilic dermatoses)的自身炎症疾病，与LPIN2基因的纯合突变相关^[19,20]。PAPA综合征(pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum，and acne)即一组包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮的综合征，是由PSTPIP1基因的突变导致^[20]。但是，一项队列研究指出SAPHO综合征并未发现与PSTPIP1、LPIN2以及NOD2/CARD15(一个与克罗恩病相关的基因，因有约10%的SAPHO综合征患者合并Crohn病)的相关性^[21]。

Assmann等^[22]在p53和Mdm2单核苷酸多态性(single–nucleotide polymorphisms，SNP)的研究中发现，在p53 SNP G72C和Mdm2 SNP T309G基因频率的比较上，银屑病及银屑病关节炎组与正常对照组差异无统计学意义，而SAPHO综合征组明显高于正常对照组。正常情况下，肿瘤抑制蛋白p53和其重要负性调节因子Mdm2蛋白通过调控细胞凋亡来清除损伤后不可修复的细胞。而p53 G72C的表达改变了p53蛋白的结构，从而影响其功能；Mdm2 T309G位于Mdm2基因的增强子，可增加Mdm2蛋白的水平，这种基因调节的不平衡有可能是导致SAPHO综合征的遗传基础。故调节p53/Mdm2表达的平衡可能成为治疗本病的一个重要方法。

微生物持续低度感染与本病的发生有关。有学者在SAPHO综合征患者的病变部位如胸锁关节、脊柱、关节滑液和骨组织等处分离出痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acne)^[23,24,25]、金黄色葡萄球菌、副流感嗜血杆菌、放线菌^[10]，甚至苍白密螺旋体^[26]。其中痤疮丙酸杆菌最常见，在SAPHO综合征骨病变处总阳性率为42%^[27]。

痤疮丙酸杆菌是一种Gram阳性的非芽孢形成的不动杆菌，常寄生在口腔、大肠、结膜、皮肤，尤其是毛囊皮脂腺，是人体的正常菌群。同时它也是造成手术或侵入性操作后骨关节、口腔及眼等感染的机会致病菌。证据表明，它有可能在SAPHO综合征、掌跖脓疱病及坏疽性脓皮病等疾病中起作用^[28]。此外，Trimble等^[29]前后两次在实验小鼠关节腔内注射失活的痤疮丙酸杆菌，同样观察到了关节损伤和骨破坏，且损伤可被糖皮质激素和DMARDs缓解。因此，本病的机制有可能是痤疮丙酸杆菌的持续轻度感染激活机体的免疫系统，从而导致非特异炎症反应。

以往根据临床及病理学特征，SAPHO综合征被归于血清阴性脊柱关节病，最新研究证据表明其为原发性炎症性骨病，可能属于自身免疫性疾病，它的发生发展与自身免疫紊乱密切相关。SAPHO综合征的免疫研究进展非常迅速，是目前研究的热点。新近报道通过抑制免疫系统起效的生物制剂得到广泛应用且收到良好效果，更进一步证明了免疫机制紊乱在本病发病机制中的作用。

SAPHO综合征患者有白细胞增多，血沉(ESR)加快，C–反应蛋白(CRP)增多，也可检出一些自身抗体，但尚未发现哪些抗体与本病确切相关。多数研究表明SAPHO综合征患者血清中类风湿因子、抗环瓜氨酸肽呈阴性^[30,31,32]。抗核抗体(ANA)在Colina等的研究中阳性率为2.8%(2例/71例)^[30]，在Grosjean等^[31]的研究中滴度1∶160以上的阳性率为15.5%(14例/90例)，在Hurtado–Nedelec等的研究中，所有患者均呈阴性^[32]。抗可提取核抗原抗体(ENA)均呈阴性^[30,31,32]，除了有一例抗SSA抗体阳性^[31]。抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性率均为2.2%(2例/90例)^[31]，在另一个研究中均为3.4%(1例/29例)^[32]，但还有研究显示其阳性率分别为23%和21%^[30]。

Hurtado–Nedelec等^[32]发现SAPHO患者血清IL–8、IL–18和TNF–α水平升高，而这些炎性细胞因子可能与本病的发生有关。SAPHO综合征患者的多形核中性白细胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)产生IL–8和TNF–α增多，呼吸爆发和IL–18的产生正常，但对痤疮丙酸杆菌(P. acnes)较类风湿关节炎及银屑病关节炎患者的PMN反应明显差，提示存在脱敏。Wagner等^[33]在骨的活检样本中发现有TNF–α的过度表达，且使用TNF–α拮抗剂治疗效果显著。

另外，Cassel等^[34]发现"cmo"小鼠(表现类似CRMO)若缺乏IL–1RI(IL–1 recepter type Ⅰ)或细胞因子IL–1β可有骨破坏的明显减轻。Colina等^[35]在对1例SAPHO综合征患者的检测中发现，其外周血单核细胞(PBMCs)释放IL–1β与正常对照组无明显差异，但当加入脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或LPS＋苯甲酰ATP(BzATP，P2X₇诱导剂)后，SAPHO综合征PBMCs释放IL–1β明显增多，而当加入氧化ATP(oATP，P2X₇抑制剂)后释放明显减少。且免疫印迹法和实时定量PCR提示SAPHO患者白细胞P2X₇受体表达是正常人的1.75倍。因此P2X₇–IL–1β轴的失调有可能参与SAPHO综合征致病。此观点在Colina等^[35]和Wendling等^[36]用阿那白滞素(anakinra，一种IL–1受体阻滞剂)成功治疗了一些SAPHO综合征患者后进一步得到印证。

TH17细胞是CD4＋T淋巴细胞分化而来的亚群，可分泌促炎因子IL–17，后者协同TNF–α促进内皮细胞活化和中性粒细胞浸润。它在机体对抗细菌和真菌中的起重要作用，也参与一些人类自身免疫疾病如脊柱关节炎、银屑病及类风湿关节炎的发病。而文献已证明促炎细胞因子IL–1β在诱导TH17的分化中起重要作用^[37]，且与自身炎症疾病密切相关^[34,38]，TH17的变异表型可能介导了IL–1β在自身免疫疾病的中心作用。最近，Firinu等^[39]通过检测SAPHO综合征患者、银屑病关节炎患者及正常对照组外周血中TH1、TH2和TH17细胞，发现只有TH17细胞在SAPHO综合征患者与其他两组的比较有明显差异。这表明SAPHO综合征患者体内有TH17轴的激活，而不是TH1或TH2的激活，且这种现象可见于不同疾病活动度和不同药物治疗的本病患者，提示TH17细胞可能是SAPHO综合征治疗的新靶点。此外，Firinu等^[40]应用优特克单抗(Ustekinumab，一种抗IL–12和IL–23的p40亚基的抗体)治疗了一位多种药物(包括TNF–α拮抗剂和阿那白滞素)抵抗的患者。此患者外周血中发现有TH17细胞的升高，且优特克单抗能有效控制IL–23/TH17轴的激活，这提示IL–23/TH17轴的过度激活可能是SAPHO综合征的一个病因。但是远期效果尚需随访观察，具体机制仍待进一步研究。

由于SAPHO综合征发病机制未完全明确，其治疗尚缺乏统一方案和大规模临床试验，治疗主要以延缓病情发展，缓解症状为主。传统应用非甾体抗炎药及镇痛药作为一线治疗，糖皮质激素及缓解病情抗风湿药等作为二线治疗。根据感染假说，抗生素的应用取得了一定效果，Takizawa等^[41]单用米诺环素成功治疗了一例伴重度炎症的SAPHO综合征患者，Colina等^[23]用多西环素联合小剂量NSAIDs、激素使SAPHO综合征患者的骨关节症状消失，但皮肤症状仍有复发，Assmann等^[24]用阿奇霉素、多西环素成功控制了患者症状，但随访结果显示抗生素的不连续治疗会降低其有效性，难以阻止疾病进展。

随着疾病免疫机制的深入研究，生物制剂被广泛应用，这给难治性SAPHO综合征患者带来了曙光。Garcovich等^[42]总结了2002至2011年使用TNF–α拮抗剂治疗难治性SAPHO综合征的文献报道，其中有24例使用英夫利昔单抗、5例依那西普及3例阿达木单抗，大多数患者(78%)在开始治疗的2～4周症状即有快速缓解，且有较稳定的临床缓解期(1～42个月)。TNF–α拮抗剂对骨关节症状作用稳定持久，但也有报道显示即使骨关节痛完全缓解且持续应用此剂，仍存在骨关节的损伤^[42,43]。本剂对皮肤损伤较骨关节作用弱，甚至可能加重皮疹^[44]，推测原因可能为TNF–α拮抗剂抑制了白细胞功能，导致痤疮丙酸杆菌等病原菌的激活。SAPHO综合征可用TNF–α拮抗剂作为三线治疗，抗生素对本症治疗效果不甚明确，但可作为TNF–α拮抗剂治疗的辅助用药，以防皮疹加重。此外，有报道称针对P2X₇–IL–1β轴的IL–1受体阻滞剂阿那白滞素(100 mg/d皮下注射)可成功治疗SAPHO患者^[35,36]，Firinu等^[40]用IL–12/23拮抗剂优特克单抗(90 mg皮下注射)，抑制IL–23/TH17轴，获得了一位对上述药物在内的多种药物抵抗患者症状的缓解，但远期效果需长期随访观察。双磷酸盐具有抑制骨质吸收及抗炎作用，可有效缓解骨关节症状，建议归入三线治疗。

尽管现有的研究使我们对SAPHO综合征的发病机制有了一定的认识，但仍存在很多疑惑。人体还存在哪些HLA与SAPHO综合征有关，它们与本病的皮肤表现和骨关节表现是否存在某种特定的关系，尚需进一步临床研究证实。p53基因和mdm2基因的平衡是怎么被打破的，以及这种不平衡是通过什么途径导致SAPHO综合征发生，有待进一步的研究探讨。作为主要致病微生物的痤疮丙酸杆菌，是怎样导致机体的免疫系统紊乱，而体内是否存在交叉抗原，这些都尚不清楚。此外，SAPHO综合征的IL–23/TH17轴以及P2X₇–IL–1β轴具体是通过什么机制被激活的，其中是否存在基因的缺陷，需要进一步的动物模型的研究。深入了解这些机制，对正确认识SAPHO综合征的发病机制和指导临床诊疗均有意义。