临床研究
肺转移瘤的外科治疗临床分析
中华医学杂志, 2015,95(9) : 676-680. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.09.010
摘要
目的

探讨肺转移瘤的分布及外科治疗的手术指征、手术方式及影响预后的因素,为外科治疗方式的选择提供参考。

方法

收集1998年3月至2013年12月于中国医学科学院肿瘤医院外科手术治疗的肺转移瘤患者的临床资料,采用Kaplan–Meier曲线及Log–rank检验进行生存分析,并用Cox比例风险模型进行多因素分析。

结果

全组329例患者中,上皮组织来源的278例(包括结直肠癌、肾癌、乳腺癌等),肉瘤类来源的32例,生殖细胞来源的3例,恶性黑色素瘤3例,其他来源13例(包括淋巴瘤、子宫肌瘤等)。全组1、3和5年总生存率分别为85.1%、50.9%和37.1%,中位生存期38个月。生存分析显示手术切除范围(P=0.004)、淋巴结清扫与否(P=0.017)和手术根治性(P<0.01)等3个因素与患者预后显著相关,多因素分析则显示淋巴结清扫与否及手术根治性是影响患者预后的独立因素。

结论

对于原发恶性肿瘤已控制且无其他器官转移的肺转移瘤,手术应在达到根治的情况下尽量减小肺切除范围,术中不应常规清扫肺门纵隔淋巴结,而应结合术前影像学和术中探查淋巴结的情况来决定是否清扫,以提高患者的长期生存。

引用本文: 赵亮, 杨龙海, 张百华, 等.  肺转移瘤的外科治疗临床分析 [J] . 中华医学杂志, 2015, 95(9) : 676-680. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.09.010.
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肺脏是所有恶性肿瘤最主要的转移靶器官之一,30%~40%的恶性肿瘤在自然病程中发生肺转移[1,2],尸检报道称30%的恶性肿瘤死亡患者中存在肺转移,15%~25%仅存在肺转移而无其他器官转移[3],因此肺转移瘤的治疗效果会对恶性肿瘤患者的预后产生重要影响。国内外也有越来越多的研究表明,肺转移瘤行手术切除后,部分患者仍能长期存活,但必须严格掌握手术标准。1998至2013年中国医学科学院肿瘤医院共手术治疗肺转移瘤患者329例,现对其资料进行回顾性总结,并对其分布、手术指征、手术方式及影响预后的因素进行讨论。

对象与方法
一、对象
1.患者:

1998年3月至2013年12月中国医学科学院肿瘤医院共手术治疗肺转移瘤患者329例,其中男163例,年龄23~76岁,女166例,年龄23~75岁;中位发病年龄53.28岁(23~76岁)。其中有肺癌家族史27例,原发肿瘤家族史33例。术前因原发肿瘤治疗后常规复查发现肺转移患者255例,74例则因咳嗽、咳痰、血痰、胸闷、胸痛等症状发现。

2.肿瘤来源及分类:

(1)上皮来源的278例,其中结直肠癌105例,乳腺癌47例,肾癌39例,头颈部肿瘤35例(包括甲状腺癌、腮腺癌、颌下腺癌、喉癌、鼻咽癌、舌癌、上颌窦癌、外耳道癌),宫颈癌12例,肝癌8例,尿路上皮癌8例,子宫内膜癌7例,食管癌7例,恶性胸腺瘤5例,贲门癌3例,胰腺癌2例;(2)肉瘤类来源的32例,其中软组织肉瘤27例,骨肉瘤5例;(3)生殖细胞来源的3例;(4)恶性黑色素瘤3例;(5)其他来源的13例,包括淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经鞘瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、结肠恶性间质瘤、子宫内膜间质瘤、子宫肌瘤和骨巨细胞瘤。

3.术前影像学检查:

全组术前影像学检查均提示为单发或多发肿物影,其中268例均为类圆形、边界清晰光滑、密度均匀的肿物,58例则表现为分叶、毛刺或伴有空洞原发性肺癌的特点。

4.肺转移瘤部位及数目:

转移部位以左上肺78例最常见,其次有右下肺75例,右上肺64例,左下肺52例,右中肺20例,双肺多发20例,右肺多发8例,左肺多发12例。转移瘤数目上单发肺转移瘤249例,2个转移瘤29例,3个转移瘤4例,>3个者47例。

5.无瘤间期:

全组患者术前检查均未发现肺外转移灶,其中304例患者在肺转移瘤手术前无瘤生存,无瘤间期(从原发肿瘤治疗后到复查发现肺转移)为1~316个月,13例在原发肿瘤首次切除和肺转移瘤手术之间,原发病灶多次复发手术治疗,另12例患者同期发现原发肿瘤和肺部转移,其中8例同期手术,4例在1年内先后行手术治疗。全组患者术前心肺功能评估均能耐受开胸手术。

二、方法
1.治疗:

全组329例患者中24例术前曾针对转移瘤行放疗和(或)化疗。所有患者一共行肺转移瘤手术348次,行一次手术315例,因肺部再次复发转移而行二次手术9例,三次手术5例。手术方式楔形切除168例(51.1%),其中包括同侧胸腔内不同肺叶的多楔形切除;肺叶或复合肺叶切除127例(38.6%),主要为转移瘤过大或靠近肺门无法单纯行楔形切除,或是多发转移灶位于同一肺叶内;肺段或复合肺段切除13例(4.0%),主要是解剖较为容易的舌段或背段切除;肿瘤剜除术12例(3.6%);袖状切除3例(0.9%),其中1例同时行肺动脉侧壁切除;全肺切除5例(1.5%),均为左全肺切除;单纯探查1例,因病变侵犯大血管无法切除。全组胸腔镜下肺转移瘤手术106例(32.2%),多为楔形切除和肺叶切除;开胸手术223例(67.8%),楔形切除均采用小切口,切口临近转移瘤,其他开胸术式均采用标准的后外侧切口,均未采用胸骨正中劈开术式。全组患者中167例未行肺门纵隔淋巴结清扫,162例术中行淋巴结清扫,其中116例未见淋巴结转移,其余46例均见转移。

2.随访:

通过信件、电话、门诊复查等方式进行随访,生存期从肺转移瘤手术后开始计算,随访截止时间为2013年11月23日,中位随访时间30个月,共29例失访,随访率为91.2%。

3.统计学方法:

对全组患者数据采用SPSS 15.0统计学软件进行分析。生存分析采用Kaplan–Meier曲线与Log–rank检验进行生存分析,多因素生存分析分析则采用Cox比例风险回归模型。

结果
1.治疗效果:

全组无围手术期死亡,术后发生并发症15例,8例心律失常、3例肺不张、2例肺部感染、2例伤口感染,经积极治疗后均顺利恢复出院。全组1、3和5年的总生存率(OS)分别为85.1%、50.9%和37.1%,中位生存期38个月。

2.肺转移瘤术后患者总生存期的影响因素分析:

Log–rank生存分析结果显示,淋巴结清扫与否(P=0.017,图1)、手术切除范围(P=0.004,图2)、手术根治性(P<0.01,图3)与肺转移瘤患者的总生存率相关,而患者的年龄、性别、原发肿瘤部位、转移瘤部位、转移瘤数目大小、无瘤间期、是否胸腔镜则与肺转移瘤患者的总生存率无关(表1)。多因素Cox回归分析结果则显示,淋巴结清扫与否和手术根治性是肺转移瘤手术患者的独立预后因素(表2)。

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表1

肺转移瘤切除术后患者总生存率与预后影响因素分析

表1

肺转移瘤切除术后患者总生存率与预后影响因素分析

临床特征例数总生存率(%)P
1年3年5年
年龄(岁)
>609082.642.632.40.057
≤6023987.056.642.1
性别
16385.747.834.7
16685.957.443.20.107
原发肿瘤部位
结直肠癌10687.252.833.7
乳腺癌4791.051.237.1
泌尿生殖系统癌7492.766.345.7
其他10283.243.237.60.048
肺转移瘤部位
左肺13084.854.638.3
右肺15986.551.836.1
双肺4086.148.331.70.868
肺转移瘤个数(个)
124986.954.139.6
>18082.347.339.50.921
转移瘤大小(cm)
≤321986.154.540.3
>311085.049.137.90.189
无瘤间期(月)
≥3615085.456.342.9
<3617986.149.636.50.499
是否腔镜手术
22383.353.342.6
10690.950.223.60.464
手术切除范围
局限切除19489.960.741.6
肺叶及以上切除13579.841.936.10.004
淋巴结清扫
清扫16282.046.534.1
未清扫16789.558.844.70.017
手术根治性
根治术24191.059.844.8
姑息术8871.127.214.30.000
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表2

肺转移瘤术后患者预后多因素Cox回归分析结果(单因素分析有意义的置入多因素分析)

表2

肺转移瘤术后患者预后多因素Cox回归分析结果(单因素分析有意义的置入多因素分析)

因素B标准误Wald值P95% CI
手术根治性0.8870.18024.1240.0001.704~3.457
淋巴结清扫–0.4010.1566.5710.0100.493~0.910
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图1
淋巴结清扫与未清扫患者术后生存曲线
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图1
淋巴结清扫与未清扫患者术后生存曲线
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图2
肺局部切除和非局部切除肺转移瘤患者术后生存曲线
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图2
肺局部切除和非局部切除肺转移瘤患者术后生存曲线
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图3
根治性切除和姑息性切除肺转移瘤患者术后生存曲线
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图3
根治性切除和姑息性切除肺转移瘤患者术后生存曲线
讨论

肺转移的发生曾被认为是肿瘤疾病晚期,不适合手术治疗。随着对肺转移瘤的生物学特性认知的提高、影像学检查手段的进展和外科胸腔镜技术的发展,肺转移瘤能够更早的被发现,并且外科治疗给某些类型的孤立、局限的肺转移瘤带来较好的治疗效果,例如结直肠癌甚至达到了原发肺癌的治疗水平[4,5]。本研究对外科治疗的肺转移瘤患者的分布、手术适应证、手术方式以及影响预后的因素进行讨论。

1997年Pastorino等[6]报道的一组欧洲和北美18家医院共同完成的5 206例外科治疗的肺转移瘤回顾性分析,该报道根据预后情况将原发肿瘤分为4类:肉瘤类、上皮来源类、生殖细胞来源类及恶性黑色素瘤。本组329例中上皮类来源和肉瘤类占绝大部分,两者所占比例之和超过了90%。排在前3位的均是上皮来源肿瘤,分别是结直肠癌105例(31.9%)、乳腺癌47例(14.3%)和肾癌39例(11.9%)。本组资料显示泌尿生殖系统肿瘤的预后最好,5年生存率为45.7%,中位生存时间为51个月,其后依次为乳腺癌和结直肠癌,5年生存率分别为37.1%和33.7%,中位生存时间分别为43和42个月。

以往研究认为一旦发生肺转移即为肿瘤晚期,是手术治疗的禁区。但近年来大家对肺转移瘤这一晚期肿瘤的表现形式有了全新的认识和理性的判断:即一部分肺转移瘤在一定时间内是某些恶性肿瘤唯一的转移部位,较其他器官的转移有一定的特殊性,外科治疗的介入具有合理性、可行性,国内外学者也逐渐形成了对肺转移瘤外科手术适应证的共识:(1)原发肿瘤得到控制;(2)在保证余肺功能的前提下,肺转移瘤能够完全切除;(3)无肺外其他器官的远处转移;(4)患者一般情况和心肺功能能够耐受肺部手术;(5)缺乏有效的非手术治疗手段。目前,一系列回顾性研究[7,8]指出,对符合适应证的肺转移瘤患者积极进行外科手术治疗,可延长患者生存期。Zabaleta等[9]对146例肺转移瘤患者进行手术,3和5年生存率分别为67.4%和52.4%,中位生存期为56个月。本组患者总体3和5年生存率也达到了50.9%和37.1%,中位生存期达到了38个月。还有一些学者认为对于再发的肺转移瘤,手术仍能获得较好的治疗效果[10,11]。本组中有8例患者在肺转移瘤手术切除后再次出现肺部转移,经过二次手术治疗,其中3例已获得5年以上长期生存,5例获得3年以上生存,最长1例生存期已达195个月。

肺转移瘤的切除也应遵循肿瘤外科治疗的两个最大原则,即最大限度的切除肿瘤和最大限度的保留正常的肺组织。(1)手术路径:肺转移瘤的手术路径主要分为常规外侧开胸和胸腔镜切口。全组病例中胸腔镜手术106台,开胸手术223台,5年生存率分别为23.6%和42.6%。随着胸腔镜技术的发展及推广应用,许多学者开始采用胸腔镜切除肺转移瘤[12,13,14],其优点为创伤小,术后恢复快,对肺功能影响小,特别是随着胸腔镜器械的不断改进,目前双孔、单孔胸腔镜手术技术大大提高,甚至是剑突下单孔胸腔镜同期切除双肺转移瘤也已形成可能。然而,还有一部分学者认为,无论何种方法,关键是要能够将转移灶完全切除,一般不主张行胸腔镜[15],因为胸腔镜探查时手无法完全触摸肺组织,容易遗漏转移灶,并且对于有些没有侵及脏层胸膜的转移灶,相对定位闲难,在一定程度上限制了它的临床应用,本组胸腔镜和开胸手术的患者5年生存率差异无统计学意义。(2)手术切除范围:肺转移瘤的手术切除范围主要分为局部切除和非局部切除,局部切除主要包括肺楔形切除、肺段切除和肺肿瘤剜除术,而非局部切除则包括肺叶切除、全肺切除等。本组病例中局部切除194例(59%),非局部切除135例(41%),两组5年生存率分别为41.6%和36.1%,中位生存期分别为48和31个月,局部切除患者预后优于非局部切除患者。Pfannschmidt等[16]系统性回顾了20个结肠癌肺转移的临床研究,发现切除范围不是生存的影响因素,支持进行有限的肺切除,在切缘干净的同时尽量保存肺功能,对肺转移瘤则不适合行全肺切除[17]。而国际肺转移瘤登记组织IRLM[6]的5 206例资料中,行楔形切除、肺段切除、肺叶或双肺叶切除、全肺切除的比例分别是67%、9%、21%和3%,楔形切除可达到与解剖性切除相同的效果。所以,对于外周型肺转移瘤病灶,特别是单发的如能保证切缘阴性尽可能行楔形切除;对于某些易于解剖的较好的肺段(如舌段、背段)也可考虑行肺段切除;至于肺叶切除则主要适合于病变较大或位于肺根部的中心型肺转移瘤;全肺切除则应慎之又慎,术前应仔细的权衡手术利弊。(3)肺门、纵隔淋巴结的清扫:肺门、纵隔的系统性淋巴结清扫是原发性肺癌手术的规范性术式,对于肺转移瘤是否需行淋巴结的清扫则尚存争议。Loehe等[18]认为系统性淋巴结清扫有助于更彻底地切除肺转移瘤,提高患者生存率。本组329例患者中淋巴结清扫者5年生存率为34.1%,未清扫淋巴结者5年生存率则为44.7%(P=0.017),淋巴结清扫组患者预后显著差于未清扫组。一些文献报道显示部分肺转移瘤患者同期存在肺门或纵隔淋巴结转移,但比例不高,本研究组中行淋巴结清扫共162例,其中46例术后病理证实转移,仅占清扫组的28.4%,说明大部分患者在没有转移的情况下进行了无谓地淋巴结清扫,扩大了手术范围,加大了手术创伤。

有关肺转移瘤外科治疗的预后因素目前仍存在争议,本研究的结果显示淋巴结清扫与否和手术根治性是影响患者预后的独立因素。对于肺转移瘤患者的淋巴结清扫,尽管本组研究中清扫组和未清扫组的5年生存率差异有统计学意义(P<0.05),并且未清扫组预后好于清扫组,但此结果受病期影响较大。清扫组162例患者中行非局部切除的约126例(77.8%),而未清扫组167例中行局部切除者为150例(89.8%)。肺转移瘤行非局部切除主要由于肿瘤体积较大或肿瘤为中心型不易行楔形切除,或是多个转移瘤位于同一肺叶,相对于易于行楔形切除的外周型单发肺转移瘤病期要偏晚,此组病例中清扫组的病期要晚于未清扫组,一定程度上影响了清扫组的预后,降低了此组预后因素结论的可信度。不论怎样,对于肺转移瘤还是不主张常规行肺门纵隔淋巴结清扫,而是应该根据术前影像学诊断和术中探查的情况来决定是否行清扫。肺转移瘤手术的根治性已被大多数学者认同为是影响患者生存的重要因素,同样是来自IRLM[6]对欧美18个中心共5 206例肺转移瘤切除的回顾性分析表明,生存率最重要的决定因素是转移瘤的可切除性:完全切除的4 572例患者5年生存率为36%,不完全切除的634例患者5年生存率仅为13%,前者明显优于后者。由于肺转移瘤同时出现纵隔淋巴结转移相对少见,此组病例讨论中有关手术根治性主要是指针对肺转移瘤灶的切除彻底程度,本组姑息切除88例,姑息的主要原因有两点:一是转移灶较多无法彻底切除,二是由于病灶局部外侵严重无法达到根治。本组中根治性切除和姑息性切除的5年生存率分别是44.8%和14.3%(P<0.01),说明根治性切除的患者预后明显好于姑息切除。

对于原发恶性肿瘤已控制且无其他器官转移的肺转移瘤,手术应在达到根治的情况下尽量减小肺切除范围,术中不应常规清扫肺门纵隔淋巴结,而应结合术前影像学和术中探查淋巴结的情况来决定是否清扫,以提高患者的长期生存。

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