报道1例临床表现复杂多样的药物性肝损伤，在临床诊断与治疗疾病中具有参考意义。
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药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）发病机制尚不明确，目前普遍认为除了药物或代谢产物对肝脏直接毒性外，免疫应答激活所造成攻击性损伤是发病的重要事件，若同时伴有病毒及细菌感染，则更易诱发DILI[1]。故该类疾病临床表现复杂多样，且无特异性，其早期诊断存在一定的困难。现报道１例表现为重叠综合征且伴EB病毒感染的药物性肝损伤，以期供临床参考。
患者男性，34岁，主因"乏力、腹胀10 d，皮肤、巩膜黄染3 d"于2018年11月12日入院。10 d前无诱因出现乏力、腹胀、食欲不振。自行服用"奥美拉唑肠溶胶囊""金双岐""伊托必利"等，上述症状无改善，并伴恶心、厌油腻，时有干呕。3 d前出现皮肤、巩膜黄染，尿色加深，当地医院行肝脏生物化学指标检测结果显示：总胆红素138.5 μmol/L，直接胆红素68.58 μmol/L，间接胆红素69.92 μmol/L，丙氨酸转氨酶1279 U/L，天冬氨酸转氨酶856 U/L，碱性磷酸酶608 U/L，γ-谷氨酰转移酶362 U/L，胆汁酸319.5 μmol/L，白蛋白39.1 g/L，球蛋白43.2，白球比0.9，血常规检测结果显示单核细胞百分比10.8%，为求进一步诊治来我院。门诊以"黄疸原因待查"收住消化内科。既往否认病毒性肝炎病史，体检曾有"血清丙氨酸转氨酶最高58 U/L"；否认饮酒史，否认家族遗传代谢性疾病史，否认可疑毒物接触史。间断发作"荨麻疹"病史3年余，2个月前曾因"肺部感染"输注"头孢哌酮/舒巴坦钠注射液和左氧氟沙星注射液"3周后，症状消失。体格检查：生命体征平稳，皮肤、巩膜重度黄染，全身浅表淋巴结不大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。腹平坦，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。入院诊疗：上腹部X线计算机断层摄影术、磁共振胰胆管成像结果无明显异常。胸部X线计算机断层摄影术结果主要提示双肺支气管炎并周围渗出性改变，纵隔多个稍大淋巴结。初步诊断为"肝损伤；肺部感染"。对症治疗同时，完善相关检测：病毒性肝炎系列阴性；血清铜、铜蓝蛋白、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白均正常；自身抗体系列均阴性；自身免疫性肝病检测结果显示抗线粒体抗体-M2阳性；免疫功能组合检测结果显示免疫球蛋白G 29.8 g/L；EBV-CA免疫球蛋白G阳性。复查肝脏生物化学指标结果显示总胆红素160.72 μmol/L，直接胆红素103.14 μmol/L，间接胆红素57.58 μmol/L，丙氨酸转氨酶546 U/L，天冬氨酸转氨酶275 U/L，碱性磷酸酶651 U/L，γ-谷氨酰转移酶387 U/L，胆汁酸378.3 μmol/L，白蛋白35.2 g/L，球蛋白43.2，白球比0.8。血常规检测结果显示单核细胞百分比11.7%。依据相关指南，予以诊断"自身免疫性肝病（原发性胆汁性胆管炎与自身免疫性肝炎重叠综合征）；肺部感染"。采用熊去氧胆酸治疗1周后，复查肝生物化学指标结果显示总胆红素109.34 μmol/L，直接胆红素62.55 μmol/L，间接胆红素46.79 μmol/L，丙氨酸转氨酶115 U/L，天冬氨酸转氨酶97 U/L，碱性磷酸酶541 U/L，γ-谷氨酰转移酶192 U/L，胆汁酸277.6 μmol/L，白蛋白40.1 g/L，球蛋白46.7，白球比0.9。入院第10 d，患者出现发热，无发冷，无咳嗽、咯痰，无腹痛、腹泻，无心慌、气短，无头痛、头晕，体温39.8℃，查体发现双侧锁骨上淋巴结肿大，大小不一，触之表面光滑，压痛阳性，可滑动，与周围无黏连。复查血常规结果显示白细胞6.48×109/L，中性粒细胞百分比52.9%，单核细胞百分比14.5%，C反应蛋白15.09 mg/L，血沉64 mm/h。EBV DNA：1.15×103拷贝/ml。EBV-CA免疫球蛋白M阴性；EBV-EA（1∶10）阳性；EB病毒核抗原（1∶10）阳性；行胸腹腔淋巴结扫描未见其余肿大淋巴结，脾脏大小同前，血培养示阴性。予以抗病毒（更昔洛韦，0.25 g，1次/d，静脉滴注）、静脉用丙种球蛋白（12.5 g/d）治疗3 d后，患者体温渐降至正常，精神好转，查体示锁骨上淋巴结消失，肝脾未触及。继续抗病毒治疗至1周后行超声引导下肝穿刺活组织检查术，送检3条穿刺组织，病理结果提示炎症G0～1/S1（图1）。免疫组织化学无特殊（图2）。原位杂交结果显示：EB病毒编码小RNA阴性。病理结果诊断提示考虑药物/毒物引起的肝损伤。故修正诊断"药物性肝损伤（混合型）；EB病毒感染再激活"。加用扶正化瘀胶囊以缓解慢性炎症纤维化形成，继续治疗2周后肝生物化学指标进一步好转出院。出院后继续服用熊去氧胆酸、还原型谷胱甘肽及抗纤维化药物，1个月后复查肝生物化学指标结果显示总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、白蛋白均正常，球蛋白48.2，白球比0.8，EBV DNA < 500拷贝/ml，自身免疫性肝病系列均阴性（抗线粒体抗体-M2阴性），免疫功能检测结果显示免疫球蛋白G 30 g/L，嘱患者每3～6个月来我院消化内科门诊复查随诊。
注：A：HE×100；B：HE×200；C：Masson×200
注：A：CK7×200；B：PAS×200；C：铜染色×200
DILI为临床常见疾病之一，其中特异质型是临床诊治或研究的热点。其诱发的肝脏免疫性炎症损伤既可表现为快速过敏反应，也可缓慢出现多种自身抗体，表现为各类型自身免疫性肝病[2,3]。目前，DILI主要依靠排他法进行初步诊断[1,2,4]。本例患者在入院之初，不仅肝生物化学指标结果显示胆红素进行性升高，碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转移酶明显升高[碱性磷酸酶> 4×正常值上限（ULN），γ-谷氨酰转移酶> 5×ULN]，且自身免疫性肝病指标检测结果显示抗线粒体抗体-M2阳性，血清免疫球蛋白G > 1.8×ULN，结合既往曾有"血清氨基转移酶轻微异常"及"荨麻疹"病史，且在入院后排除常见病毒性肝炎、脂肪性肝病、非嗜肝病毒性肝炎、遗传代谢性肝病等，故初步诊断为"自身免疫性肝病（原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征）"。其诊断采用巴黎标准[5]，即自身免疫性肝病和原发性胆汁性胆管炎各自3项诊断标准中有2项同时或相继出现，便可作出诊断。但本例系青年男性，既往仅有血清氨基转移酶轻度升高，无胆汁淤积征象，这与重叠综合征多见于中年女性，呈慢性反复发作病程的特征有所不符，且2个月内有反复肺部感染病史，故暂未应用糖皮质激素，予以单用熊去氧胆酸，辅以保肝、利胆、助消化等对症治疗后，患者肝生物化学指标明显改善。由此可见患者对熊去氧胆酸应答良好。
但在熊去氧胆酸巩固治疗期间，患者无明显诱因出现体温升高，锁骨上淋巴结肿大。血常规提示病毒性感染（单核细胞比例增高）。回顾患者入院时检测病毒系列EBV-免疫球蛋白G阳性，当时并无发热、咽痛、淋巴结肿大等症状，分析系因该病毒在人群中普通易感（95%），且多为终生无症状携带者，这一抗体在既往感染后可持续存在[6,7]。但不排除少数现症感染早期或活跃感染的可能[8]，如EBV肝炎，该病是EBV感染引发全身多系统损伤（如反复发热、淋巴结病变、肝生物化学指标异常、肝脾肿大、间质性肺炎等）的重要表现之一[9]，可出现类似于急性肝炎临床症状，部分可反复发作，进展为慢性活动性EBV感染，从而出现严重的肝损伤、胆汁淤积或肝功能衰竭，病情复杂，病死率较高[10]。其发病机制主要与EB病毒感染继发细胞免疫激活有关。其诊断要素包括：天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高、经血清学或病毒学检验证实EBV活动性感染、组织病理学变化的特征、或原位杂交EB病毒编码小RNA可见阳性细胞。分析本例起病特征，EBV DNA呈低滴度（1.15×103拷贝/ml），提示虽然存在EBV活动性感染，但其与肝损伤的因果关系并不明确。EBV特异性抗体谱显示低亲和力抗体阴性，EBV-CA免疫球蛋白M阴性，提示现症急性感染证据不足；而在予以抗EBV治疗后，症状好转，肿大淋巴结消失，肝生物化学指标进一步改善，提示既往EBV感染复发可能性大。肝活组织检查病理结果未见肝内小胆管破坏性炎症或小胆管减少，也未提示明显肝细胞坏死引发的界面性肝炎、淋巴细胞穿入等自身免疫性肝病征象，CK7阳性，原位杂交未见阳性淋巴细胞，这些均不支持原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝病的诊断，故病理诊断提示药物/毒物性肝损伤。为此，再次追问用药史，在入院前2个月内曾应用"注射用头孢哌酮/舒巴坦钠、左氧氟沙星注射液"，共约21 d，停药近20余天后出现肝生物化学指标异常。且因入院后发现抗线粒体抗体-M2阳性及EBV DNA高于正常，RUCAM评分介于1～2分，故未考虑DILI之诊断。但综合分析，重叠综合征极少男性发病，而有报道EBV可诱发抗线粒体抗体阳性原发性胆汁性胆管炎，抗线粒体抗体-M2阳性亦可见于非原发性胆汁性胆管炎肝衰竭（通常为一过性），故本例抗线粒体抗体-M2阳性可能系EBV诱发的短暂性自身免疫紊乱。应用熊去氧胆酸后，短期内肝脏生物化学指标快速改善，也证实自身免疫病程相对较短，病变处于急性期。DILI在原有肝病基础上或某些感染状态下可能更易发生，或DILI本身可诱发自身免疫性肝病，或DILI、基础肝病或感染、DILI相关自身免疫这3种情况叠加，引发肝脏炎性损伤。但若自身免疫性肝病抗体阳性及相关病毒标志物阳性，往往不会优先考虑DILI之诊断。只有在肝穿病理排除肝内小胆管病变及肝细胞界面炎后，方可进一步倾向DILI诊断。本例出院后1个月复查抗线粒体抗体-M2转阴，符合最后诊断的逻辑分析。但患者既往血清氨基转移酶轻度升高及"荨麻疹"病史，肝活组织检查病理Masson染色结果显示汇管区纤维组织增生，均提示存在肝脏慢性炎症损伤，故仍需定期门诊随访，动态观察病情变化。
本例初发表现为原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征伴EBV感染，最终诊断为药物性肝损伤（混合型），提示DILI诊断须灵活应用排他性。既使存在其他病因特异性诊断标志物（如抗线粒体抗体-M2阳性、EBV DNA阳性），若应用常规临床发病特征及流行病学分析无法解释，仍应考虑DILI可能。因此，多种肝损因素并存时，必须全面分析，发现其内在病理联系，确定主要病因，及早干预以改善预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
