随着基因检测技术的进步，性发育异常(DSD)患者的诊断年龄越来越早，确诊患者越来越多。如何更好地改善DSD患者的生活质量，成为医疗工作者亟待解决的问题。而DSD儿童的生长问题是影响其治疗和生活质量的重要因素之一，应被广大医疗工作者关注。现就DSD儿童生长的影响因素、常见类型DSD儿童生长模式特点等内容进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
儿童特有的现象是生长和发育，且生长贯穿于整个儿童期。生长受多种因素如性别、种族、营养状况[1]、疾病、环境等的影响。其中疾病是影响生长的重要因素，不同疾病可能会导致迥异的生长模式。自从国际有关性发育异常(DSD)的分类文章发表以来，针对DSD儿童的研究已经成为国内外研究的热点。但目前研究着重在于DSD儿童的诊断、性别认定和选择、外科手术治疗、肿瘤风险等方面。然而生长问题是影响DSD儿童成年后生活质量的重要因素之一，也是儿童和家长极为关注的实际问题。由于DSD涉及疾病范围广，且病因复杂，表型和病因关系也变化多样，不同病因的临床表型可能雷同，而同一病因可导致不同临床表型，如NR5A1基因突变可导致性腺发育不全、卵睾型DSD等不同表现。随着科技的发展，对DSD的认识不断加深，不同类型DSD疾病生长模式研究层面和深度各不相同，因此有必要对不同类型DSD儿童生长模式的研究进行综述，以便为临床工作和进一步研究提供参考。
已有研究发现Y染色体上的生长调控区域对个体的身高增长起重要作用[2]。Y染色体缺失或其生长调控区域异常均可造成DSD患儿生长模式改变。
下丘脑-垂体-生长激素(GH)为经典的内分泌系统生长调控系统。任何影响该系统功能和结构完整性的因素均可导致生长异常。同时骨骼系统是生长的最终靶器官和重要的内分泌器官。任何影响软骨细胞生成、代谢及其各种骨细胞转化的因素均可干扰细胞正常的生长过程。而部分DSD患儿基因变异除了引起DSD外，还可从不同方面影响下丘脑-垂体-靶腺体和骨骼系统，从而导致DSD患儿出现相应生长模式的改变。
骨是性激素作用的靶器官之一。不同的细胞类型和机制介导了性激素对骨生长的影响，而总体其作用由促性腺激素通过下丘脑-垂体的反馈来控制。雌激素对骨的纵向生长和骨骺闭合起着双相调节作用：低浓度的雌激素可通过雌激素受体α(ERα)影响GH和胰岛素样生长因子1(IGF-1)，间接作用于生长板软骨细胞，从而刺激骨纵向生长；然而，高浓度的雌激素可通过软骨细胞中的ERα对生长板的生长产生抑制作用，促进骨骺闭合。雄激素通过与位于下丘脑垂体的雄激素受体(AR)和ERα的作用，直接刺激GH的分泌。雄激素还可通过外周和中枢的芳香化作用转换为雌激素对循环中的IGF-1产生间接影响[2,3]。因此，较高的睾酮水平可刺激骨生长速度加快。但存在于软骨细胞中的AR是否影响男女之间生长的差异，目前还不清楚。
DSD患儿根据其性激素水平可分为两大类：(1)性激素不足型DSD；(2)性激素增高型DSD。现就这两类DSD患儿生长模式情况具体综述如下。
这类DSD由于各种原因(染色体核型或基因异常)所致性腺发育不良，从而导致性激素分泌不足、促黄体生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)分泌增多，表现为高促性腺激素性性腺发育不良。这类DSD包括性染色体DSD、其他原因所致性腺发育不良等。
性染色体DSD相对较早被认识，因此其生长模式的研究较为深入和全面。这类患者往往在儿童早期即表现出高促性腺激素性性腺发育不良。根据其性染色体情况可分为性染色体数量减少型[如Turner综合征(TS)、45，X/46，XY DSD]和性染色体数量增多型[如Klinefelter综合征(KS)]。
这类DSD患儿生长模式：大多儿童期出现生长落后，无青春期发育和青春期生长加速现象，虽然骨龄老化速度减慢，但最终成年身高(FAH)低于正常人群；这类DSD患者中染色体核型的不同其生长模式也会有一定的差异。
TS发病率为1/4 000～1/2 000活产女婴。主要由于全部或部分体细胞中1条X染色体完全或部分缺失，或X染色体存在其他结构异常所致。主要表现为身材矮小、性腺发育不良、特殊的身体特征等。对TS患儿的生长问题研究较早，目前国内外已绘制出TS患儿的生长曲线，国内外儿童生长模式基本一致[4,5,6]。我国253例TS患儿自然生长曲线提示：TS患儿身高随年龄增长逐渐偏离正常生长曲线；虽然骨龄闭合时间较晚、自然生长时间较健康人长，但由于无青春期生长加速，其FAH依然低于健康人群[6]。研究发现TS中不同核型或X染色体基因剂量对其临床症状和并发症会产生不同影响[7]。部分嵌合型TS患者可出现自发青春期发育和月经来潮，因此其生长落后现象相对较轻，FAH可在正常范围低值。
而45，X/46，XY DSD患者身材矮小和性腺发育不良是其主要的临床特征。但由于Y染色体的存在，部分患者身高可在正常范围。国内对27例45，X/46，XY DSD患儿研究发现，2岁之前其生长速度尚可，之后出现生长减速，约62.9%的患者出现身材矮小，且女性表型者身高更为矮小[8]。
以KS为例。这类患者由于存在Y染色体、SHOX基因剂量增加、雄激素受体多聚谷氨酸重复序列增加[9,10]，且骨龄闭合延迟，最终导致其FAH往往高于健康人群，而嵌合型者身高则接近健康人群。
KS也称先天性睾丸发育不全综合征或克氏征，是最常见的男性性染色体DSD，其发病率在男性中为1/660～1/650。主要由于患者双亲中有一亲代在生殖细胞减数分裂或胚胎细胞有丝分裂早期染色体不分离所引起。其核型为47，XXY(占80%～90%)、嵌合型47，XXY/46，XY、超X型(48，XXXY)等。临床表现主要为身材高大(下肢长度和指间距增大)、男性睾丸发育不良伴第二性征发育不良等。Akcan等[11]研究发现≤3岁KS患儿(12例)身高标准差(HtSDS)均数为-0.29 SD，而3～9岁(7例)和≥9岁(4例)时HtSDS均数则分别为＋1.7 SD和＋2.24 SD。国内研究发现227例成年KS患者FAH为(176.4±5.5) cm(165.0～193.0 cm)[12]。此外国内研究发现湛江地区KS患儿FAH较高，为170～185 cm，且嵌合型KS儿童身高更接近健康男性[13]。总结以上KS患儿的生长模式：3岁以前生长速度多正常，3岁之后生长速度加快，加之其骨龄闭合晚，最终FAH多身材高大，而嵌合型KS中少部分患者身高可正常。此外还需要警惕KS患儿可能因伴GH缺乏或软骨发育不良而出现身材矮小的特殊情况[14,15]。
这类性腺发育不良DSD患者染色体核型正常，由于基因突变等因素导致性腺发育不良，如NR5A1基因突变等。这类患者往往在儿童期LH和FSH升高不显著，进入青春期后出现显著的高促性腺激素性性腺发育不良。这类患者由于性激素水平降低、缺乏青春期生长加速，但同时其骨龄老化延迟，无论染色体核型如何，FAH往往可达到正常女性身高，而低于正常男性身高。
文献报道33例完全性46，XX性腺发育不全患者FAH为(165.00±6.49) cm，高于健康女性平均身高[16]。文献报道56例中国完全性46，XY性腺发育不全患者FAH为(166.5±8.9) cm[17]，接近和高于正常女性平均身高而低于健康男性平均身高。此外研究发现30例NR5A1基因突变所致46，XY性腺发育不全儿童的身高按照中国男童标准身高评估为-0.43 SD，高于健康女性身高，但低于其遗传靶身高[18]。对于部分性性腺发育不全者，其性腺功能部分保留，因此一部分患者身高可在正常范围内。文献报道9例部分性46，XY性腺发育不全患者FAH为-1.58 SD～＋0.57 SD(均数-0.55 SD)，其中22.2%的患者FAH在健康男性身高范围内[19]。
这类DSD主要涉及先天性肾上腺皮质增生症(CAH)中的部分类型，如21-羟化酶缺陷(21-OHD)、5α还原酶2缺乏症(5αRD)、雄激素不敏感综合征(AIS)等。这类患儿由于睾酮水平升高，从而促进其生长速度加快。同时不同的病因导致患者睾酮水平在胎儿期至青春期变化不一致，因此对其骨龄和青春期启动会产生不同的影响，最终会影响其FAH。21-OHD由于自胎儿期开始睾酮产生增多，往往会引起性早熟和骨龄老化加快，从而FAH往往偏矮小。而针对5αRD、AIS儿童生长的研究目前尚少，现有研究结果提示这两类疾病生长规律有所不同。
CAH是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以类固醇激素合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。其中以21-OHD(OMIM：201910)最常见，约占95%，该病可导致肾上腺雄激素升高。主要表现为肾上腺失盐症状、高雄激素血症致生长和性腺轴紊乱。有关21-OHD儿童的生长模式研究最早可追溯到40余年前，对其研究较早和全面，有研究已绘制出法国21-OHD儿童的生长曲线[20]。21-OHD在婴儿期最初3个月生长速度接近健康儿童，之后即使给予指南推荐的最小剂量氢化可的松治疗，在3～12月龄仍出现生长衰减，且生长速度与皮质激素活性呈负相关[21]，而在幼儿和学龄期其生长略快于健康儿童，在青春期21-OHD患儿具有正常的青春期突增，但由于骨龄的过度老化，往往FAH有不同程度的受损。有关21-OHD患儿FAH的研究发现其FAH低于父母遗传靶身高(-0.56 SD～-1.06 SD)和健康人群平均身高(-1.38 SD～-2.06 SD)[22,23]，但值得注意的是随着近年治疗的规范和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的使用，其FAH较早期研究有所改善。21-OHD患儿生长速度和FAH与治疗早晚、糖皮质激素替代剂量、盐皮质激素使用情况、性别、21-OHD类型(失盐型或男性化型)、是否使用GnRHa等有关。需要提出的是氢化可的松剂量在婴儿期超过20 mg/(m2·d)和青春期超过17 mg/(m2·d)更容易导致FAH受损[24,25]。因此，尽早诊断、合理治疗、定期评估疗效、长期规律监测生长和发育情况对改善21-OHD患儿身高具有重要意义。
5αRD(OMIM：264600)是一种常染色体隐性遗传病，5αRD的临床表现极为广泛，包括女性外生殖器模糊、隐睾、小阴茎、尿道下裂，甚至是正常男性表型。由SRD5A2基因失活性突变引起。突变导致睾酮到双氢睾酮转化障碍，从而导致患儿睾酮水平升高。由于其性腺产生睾酮功能正常，5α还原酶同工酶的存在和5α还原酶活性在不同年龄阶段不同，因此在青春期其睾酮水平升高更为显著，而其他时间睾酮升高程度不显著，因此青春期前其骨龄老化速度并不明显。对5αRD儿童体格发育相关研究鲜有报道。仅个别研究提及5αRD儿童个案的体格发育数据。在作者参与的中国多中心回顾性队列研究绘制了0～13岁的生长曲线，发现141例5αRD儿童具有特殊的生长模式：5αRD的儿童在2岁以前生长加速，身高位于中国健康男童＋1 SD，之后生长减缓，逐渐接近健康男童身高中位数，且其睾酮水平变化与生长模式变化趋势一致[26]。此外作者还发现5αRD儿童在青春期前骨龄落后，青春期发育年龄偏晚，因此推断5αRD儿童FAH可能略高于健康人群。
AIS(OMIM：300068)是一种X连锁隐性遗传病。AIS临床表现极为广泛，包括完全女性表型、外生殖器模糊、隐睾、腹股沟疝或阴唇包块、小阴茎、尿道下裂，甚至是健康男性表型。AIS是由AR(OMIM：313700)突变引起。睾酮和LH水平升高、FSH处于正常高值是AIS特征性激素改变[27]。且AIS儿童骨龄在青春期前往往与实际年龄相符。由于长期高水平睾酮、下丘脑-垂体-性腺轴负反馈不足等原因，导致AIS儿童往往青春期发育偏早，从而其FAH往往偏低。目前对AIS儿童生长报道相对较少。已有研究发现131例完全性雄激素不敏感综合征(CAIS)和46例CAIS患者FAH略低于健康男性平均身高[28,29]。研究发现21例部分性雄激素不敏感综合征患者中FAH低于健康男性平均身高的占38.10%，且外生殖器男性化评分<5者FAH减低的比例更高[30]。提示AIS患儿虽然AR功能异常影响睾酮效能，但通过芳香化作用等途径睾酮仍可对生长起到一定的促进作用。
综上，DSD儿童除了其复杂多样的病因和临床表现之外，其生长模式也存在着其独特的改变。因此对DSD儿童的综合诊治需要关注其生长规律，从而为临床鉴别、基因筛查策略选择和治疗提供更好的帮助，为全面改善DSD儿童生活质量提供借鉴。
所有作者均声明不存在利益冲突
