非结核分枝杆菌(NTM)是与一系列感染相关的环境条件致病菌。机体感染NTM后可引起相关组织、器官的病变，即NTM病。随着检查手段的进一步提高，人类对NTM病的认识越来越深刻，其流行病学意义也引起了人们的高度关注。本文通过对NTM的细胞结构、生理特征及其致病性、分布特点、发病率和患病率、传播途径以及发病危险因素等流行病学方面的研究进展进行综述，希望对今后全面掌握其流行特征、控制感染和制定合理有效的治疗方案提供借鉴和指导。
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非结核分枝杆菌(Non-tuberculous mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌菌种[1]。NTM是普遍存在的环境生物，广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，并且在易感个体中引起肺、腔窦、淋巴结、关节、中枢神经系统等以及导管相关性感染和播散性感染[2,3]。NTM病是指人体感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变。其中人类感染NTM约75%～94%表现为肺部病变[4]，由于其临床表现、胸部影像表现酷似结核病，且痰中可发现抗酸杆菌，经常被误诊为肺结核。近年来，全球NTM病呈快速增多趋势，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题，但各地报告主要致病的NTM菌种、发病率和患病率、人群分布特点等不尽相同，为加强对NTM的认识，本文参考相关文献进行综述。
NTM细胞外膜富含长链脂肪酸(约占细胞重量的40%)[5]，使其对重金属、消毒剂和抗菌药物具有抵抗力[6]。NTM在环境和组织中的表面附着生长并形成生物膜，附壁生长特性保护NTM不被水流冲走，而生物膜进一步增加了NTM细胞的消毒剂抗性和耐药性[7,8]。NTM细胞的疏水性也导致了其优先从水中雾化[9]，NTM过敏性肺炎的暴发与患者吸入热水浴水雾有关，而汽车工人发病则与暴露于金属回收液形成的气溶胶有关[10]。许多NTM物种相对耐高温[11]，杀死90%鸟分枝杆菌(Mycobacterium avirum)所需的时间是50 ℃ 1 000 min，55 ℃ 54 min，60 ℃ 4 min；杀死90%胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)所需的时间是50 ℃ 550 min，55 ℃ 24 min，60 ℃ 1.5 min；蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)是最耐热的NTM，杀死90%蟾分枝杆菌所需的时间是55 ℃ 346 min，60 ℃ 33 min。蟾分枝杆菌感染暴发与其在循环热水系统中存在有关，因为家用水管里的水温常<50 ℃。
NTM属于抗阿米巴微生物(Amoebae-resisting microorganisms，ARMs)，能够共生或寄生在阿米巴或原生动物体内，这种特性使得NTM能够在哺乳动物巨噬细胞内存活[10]。NTM适应寡养条件及低氧环境的能力是其能在低营养饮用水源、低氧生物膜和管道滞水中生存的原因。微生物在无氧情况下产生酸性代谢物(如乳酸)，因此NTM对低pH(高酸性)也有相对的抵抗力，可以在胃酸中存活，通过消化道摄入感染[12]。在美国东海岸的酸性沼泽中，鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex，MAC)高存活率与其抗酸性是一致的[13]。大多数NTM适应中等盐度(1%～2% NaCl)水域，例如MAC在中等盐度水域中的生长速率比新鲜天然水域更高，而在接近海洋盐度的水域(3%～4% NaCl)中无法存活；而海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)可以在高盐度下生长，并造成水族馆中的咸水鱼感染[13]。
NTM利用碳氢化合物、腐植酸和黄腐酸(腐植酸进一步酸化分解的产物)进行生长。腐植酸广泛存在于地球表面的海洋、沼泽、泥炭、土壤和淡水中。在缺乏氧气和营养物质的情况下，NTM和结核分枝杆菌一样会进入休眠状态[14]。
由于16S rRNA的差异，遵循细菌分类学原则将NTM分为缓慢生长分枝杆菌(Slowly growing Mycobacterium，SGM)和快速生长分枝杆菌(Rapidly growing Mycobacterium，RGM)，其致病性也不尽相同[15]。具有致病性的SGM主要包括：鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、蟾分枝杆菌，其中堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌和蟾分枝杆菌主要源于环境和动物[16]。常见具有致病性的RGM包括：脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、偶然分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)和龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)，这些菌种通常是从医院感染获得[10,16]。缓慢生长的鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌以及快速生长的脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶然分枝杆菌是最常见的引起NTM肺病的菌种[17]。而戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、产黏液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、土分枝杆菌(Mycobacterium terrae)等一般不致病或致病性弱，分离到该菌株可能系污染或短暂的定植[18,19,20]。
NTM在自然界的分布受地理、气候等多种因素影响，导致各地NTM病发病情况各不相同。一项协作研究显示，同一时间段内NTM在地域分配方面存在着很大的差距。这项研究从六大洲30个国家的62个实验室收集了20 182例患者的NTM菌种鉴定数据，其中6种最常见的NTM分别为：MAC(9 421株，47%)、戈登分枝杆菌(2 170株，11%)、蟾分枝杆菌(1 605株，8%)、偶然分枝杆菌(1 322株，7%)、堪萨斯分枝杆菌(720株，4%)和脓肿分枝杆菌(664株，3%)。这6个物种占所有鉴定NTM的80%。其中MAC分离率从高到低依次为：澳大利亚(71.1%)、亚洲(53.8%)、北美洲(52%)、南非(50.5%)、欧洲(36.9%)、南美洲(31.3%)[21]。
多项研究显示，MAC是全球各大州的主要菌种[4,21,22,23]，而MAC中的鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌在各地分布存在差异，如北美、南美和欧洲以鸟分枝杆菌为主，而南非、澳大利亚以胞内分枝杆菌为主。不同国家的优势NTM菌种各不相同[16,21,24,25]，如澳大利亚、意大利和日本以MAC为主；匈牙利以蟾分枝杆菌为主；克罗地亚以戈登分枝杆菌为主；而波兰和斯洛伐克以堪萨斯分枝杆菌为主。各个国家不同地区的NTM分布也不相同[26]，如蟾分枝杆菌在西班牙巴塞罗那分离率最高，而在马德里的分离率却低于MAC和偶然分枝杆菌。我国北京地区以胞内分枝杆菌最常见，其次为堪萨斯分枝杆菌、鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌[27]；上海以堪萨斯分枝杆菌最多见，其次为胞内分枝杆菌和龟/脓肿分枝杆菌[28]；广州市结核病肺部肿瘤防治所2004至2009年的研究数据提示各年度的NTM排位顺位有所变化，但均以龟/脓肿分枝杆菌复合群和鸟/胞内分枝杆菌复合群为主要NTM分离菌种[29]，与深圳市的研究结果一致[30]；2013至2016年，广州市胸科医院检出607株NTM，检出率从高到低分别为鸟/胞内分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌复合群和堪萨斯分枝杆菌等[31]。浙江省的一项研究显示，胞内分枝杆菌是最常见的NTM，其次是脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌[32]。由此可见，MAC、脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌是我国最常见的NTM菌种，各地优势菌群略有差异。
NTM感染发病与年龄和性别关系密切，老年人(特别是绝经期老年女性)NTM肺病的发病率明显升高[4,33,34]。SGM感染与年龄呈正相关，其中一半患者年龄在60岁以上[31]。1～10岁儿童NTM淋巴结炎最常见的病原菌是鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌[35]。
不同地域NTM发病的年龄和性别分布存在差异。美国的一项研究显示，女性的发病率和患病率明显高于同期男性，≥65岁老年人的发病率和患病率明显高于其他年龄组[36]。北卡罗来纳州的数据表明，NTM肺病患病率随着年龄的增长而显著增加，但无性别差异[37]，与葡萄牙的研究结果相似[38]，发病患者男女比例为118∶84≈1.40，平均发病年龄为64岁。美国俄勒冈州的研究[39]提示，当地NTM病发病中位年龄为69岁，女性发病率较高，但在60岁以下的患者中，男性发病率较高。我国的研究报告显示，NTM病中男性多于女性，≥60岁占40%[27]，合并支气管扩张以中老年女性为主[40]。
广州胸科医院的研究结果显示，女性更容易感染RGM[31]，而美国的一项研究[41]结果显示男性更容易感染MAC。NTM病的性别差异可能反映了RGM和SGM感染过程中免疫应答的差异[42]，研究表明女性对感染和疫苗接种表现出比男性更强的细胞介导的免疫反应[43]，这种免疫差异可能对SGM感染的影响大于RGM感染[31]。
不同种族/族裔的NTM病发病率受其生活方式、文化背景和生存环境的影响，有文献提示NTM感染人种间的分布存在差异。Adjemian等[44]发现亚洲人较其他人种感染脓肿分枝杆菌的风险增加。在美国，90% NTM病例为白种人，比亚洲人/太平洋岛民患NTM病风险增加一倍[45]。此外，尽管白人女性的患病率比白人男性高50%，但在亚洲人/太平洋岛民中，男性的患病率高于女性；而黑人仅有白种人一半的风险[46]。另一项研究也提示白色人种易患NTM病[25]。来自美国北卡罗来纳州的NTM病研究中[37]，白种人和黑人的肺部标本NTM检出率分别是70.4%和20.4%，9.2%为其他人种；中年黑人男性肺外NTM和老年白人女性肺内NTM检出率明显偏高；来源于肺部和血液的标本培养多为MAC，而快速生长的龟分枝杆菌、偶然分枝杆菌等大多数是从鼻窦、伤口和皮肤中分离出来的。685株肺部标本中分离出来的NTM以缓慢生长型(76.4%)占优势，MAC占50.9%、戈登分枝杆菌占20.4%、脓肿分枝杆菌复合群占13.6%，而180株肺外标本中分离出的RGM和SGM各占50%，主要为MAC(40.7%)、脓肿分枝杆菌(28.0%)和偶然分枝杆菌(10.4%)。
NTM病的流行病学研究较为困难，由于缺乏强制性报告，难以掌握某个国家或地区的确切资料和数据，但NTM病报告的发病率和患病率总体呈上升趋势。我国历年的结核病流行病学调查资料显示，NTM分离率由1979年的4.3%上升至2000年的11.1%，到2010年的22.9%，基本反映了我国的NTM病呈明显上升的态势[47]。美国CDC发布调查显示[48]，1981至1983年NTM病发病率为1.8/10万，而1997年上升至9.1/10万，2003年为14.1/10万，近期的数据达到17.7/10万。世界范围内NTM感染发病率和患病率迅速增加，可能与对NTM病认识的提高、实验室培养和分子生物学技术与方法的改进、人口老龄化、糖尿病和慢性阻塞性肺病(COPD)发病率增加及免疫抑制剂的使用等有关[48,49]。也有学者认为，结核病发病率的下降，降低了结核分枝杆菌抗原的交叉免疫保护作用，这在某种程度上促进了NTM感染的增加[48]。
因NTM在环境中广泛存在，通常难以确定患者菌株的具体来源。现在普遍认为，人可从环境中感染NTM而发病，水(如淋浴、游泳、饮水、洗手和洗碗)和土壤(从事园艺工作)是NTM病的重要传播途径[1,2]。近年来，NTM手术相关性感染及人际间的传播也逐渐被发现和重视。
儿童可通过摄入被NTM污染的土壤或水导致颈部淋巴结炎。18个月至4岁儿童好发，可能与这个年龄段牙齿生长造成牙龈损伤有关[50]。
NTM肺病与吸入含NTM的气溶胶有关。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌易从水中雾化，然后与水滴形成直径≤1 μm的气溶胶进入肺泡致病[51]，因此浴室是其感染的主要场所。
吸入富含NTM的盆栽土壤粉尘可导致NTM肺病。大多数盆栽土壤富含泥炭，泥炭中的NTM数量≥100万/g。通过DNA指纹技术分析发现，患者感染的NTM与其家庭盆栽土壤中的NTM相同[52]。
摄入的NTM通过胃返流误吸导致肺部感染。有报道胃食管反流病患者并发NTM肺病的概率相对较高，特别是消瘦的老年人[53,54]。
严重免疫缺陷和胃肠道屏障功能降低的患者饮用被NTM污染的水也可导致发病。
越来越多关于NTM病暴发的报道引起人们的高度关注，大多与医疗美容有关，如中胚层治疗、纹身等[55,56]。其中加热-冷凝器导致心脏手术后奇美拉分枝杆菌(属于MAC的一种)感染暴发已经影响到许多国家的患者[57]。由于加热-冷凝器无法彻底消毒，分枝杆菌在其中自由生长，并通过气溶胶传播，以不同的严重程度感染外科领域的患者。这些奇美拉分枝杆菌感染的患者常有心脏手术史(从手术到症状出现的平均时间约为18个月)，主要表现为发热、盗汗、体质量减轻、肝脾肿大、全血细胞减少和转氨酶升高，活检(包括肝、骨和骨髓)可见非癌性肉芽肿。
传统观点普遍认为，NTM一般不会从动物传染给人以及人传人，人或动物可从环境中感染NTM而患病[2]。近年通过对囊性肺纤维化患者感染的脓肿分枝杆菌菌株进行全基因组测序分析显示，这些菌株之间具有高度的同源性，表明脓肿分枝杆菌可能通过尘螨或气溶胶进行人际间传播，应引起高度关注[58,59]。Aitken等[58]报道了在5例囊性肺纤维化患者中集体暴发脓肿分枝杆菌马赛亚种(Mycobacterium abscessus ss. massiliense)感染。其中指示病例在转入该医疗机构前已经感染马赛分枝杆菌7年，而在其就诊于该医疗机构8月后发现4例患者感染了相同的马赛分枝杆菌，这4例患者近十年均进行了5～9次抗酸杆菌培养，除了其中1例患者8年前培养出MAC，其他3例患者均为阴性。5例患者痰标本药敏结果均显示多重耐药，包括阿米卡星和大环内酯类，聚合酶链反应和脉冲凝胶电泳结果显示，他们感染的菌株基因是相同的。临床流行病学资料显示5例患者中，4例患者就诊日期有重叠。疫情暴发后，所有感染脓肿分枝杆菌的患者被隔离，所有诊室及设备表面进行清洁两次，再无新发病例。最终推测可能是通过呼吸道传播，或者患者污染了诊所环境，导致了人传人。
NTM病的发病危险因素主要包括：宿主因素、药物因素和环境因素。
除了老年女性易患NTM病外，其他易受NTM感染的人群有HIV/AIDS患者(多表现为播散性疾病)、囊性纤维化患者(多表现为肺部感染)、儿童(多表现为淋巴结炎)[3]。来自葡萄牙波尔图的圣若奥医院的一项研究显示[38]，结构性肺病是患NTM病的主要危险因素。202例NTM病患者中73例(36%)为COPD，62例(31%)为支气管扩张，40例(20%)为肺结核后遗症。患有糖尿病(18/202，9%)、胃食管返流病(16/202，8%)和接受免疫抑制剂治疗(12/202，6%)的患者也是高危人群。有些患者无明显的基础疾病，但因支气管纤毛运动功能受损而易患NTM肺病[60]。还有一类无肺部疾病的老年瘦高体型女性易患"温夫人综合征"[61]，她们由于礼貌克制咳嗽，痰液积累导致右肺中叶及左肺舌叶易感染MAC。
总之，NTM广泛存在于自然环境中，人类和动物均可感染，但感染发生率和菌种分布存在地域差异，与气候条件、地理环境、宿主因素(人种、性别、年龄、免疫状态)等密切相关。随着高效液相色谱、聚合酶链反应-限制性酶谱分析、16S rRNA基因测序和DNA同源性研究等新技术的发展[71]，特别是将16S rRNA这一高度保守的基因序列分析作为定义新菌种的标准，至今已发现近200种NTM，从世界各国的文献报道分析，这个数据还会进一步增加。原来认为NTM不会在人与人之间传播，然而全基因组测序分析显示脓肿分枝杆菌可能通过尘螨或气溶胶进行人际间传播。目前NTM能否从动物到人之间进行传播、是否会导致潜伏性感染、如何制定合理有效的抗NTM治疗方案，以及治愈后是否会复燃等问题仍需得到研究解决。
所有作者均声明不存在利益冲突
