脑小血管病是导致中老年认知功能损害和痴呆、情感障碍、尿便障碍、步态异常、生活能力下降和高致残性的主要原因之一，越来越得到重视。脑小血管病的发病机制涉及到缺氧/低灌注、内皮功能障碍、血脑屏障破坏、氧化应激、炎症反应、静脉异常和遗传因素等学说。近年来分子生物学标志物的快速进展对于揭示脑小血管病的发病机制起到关键作用。重视生物学标志物在脑小血管病发病机制中的作用，加强此方面研究，可能为脑小血管病早期诊断、治疗提供思路，也可能是当前缺血性脑卒中预治策略中的主要靶目标。
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脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各种病因影响脑内小动脉、毛细血管、微静脉所导致的一系列临床、影像和病理综合征。CSVD发病率约占缺血性脑卒中的四分之一，亚洲老年人的发病率明显高于西方人群，其中80%与年龄和人体衰老相关，因此，年龄和高血压相关的脑小动脉硬化是CSVD最常见的亚型。增龄相关性CSVD危险因素主要包括高血压、吸烟、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性肾脏病和高脂血症等。增龄相关性CSVD诊断要点主要包括中年以上，可有/无一定的神经系统症状（如小卒中、脑缺血发作、认知下降、步态异常等）；MRI上显示至少一个下述征象：脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）、腔隙性梗死/腔隙（lacunes）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space，EPVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和脑萎缩[1]。CSVD是导致老年人认知功能损害和痴呆、情感障碍、尿便障碍、步态异常和生活能力下降甚至是高致残性的主要原因[2]。因此，增龄相关性CSVD谱系疾病越来越得到重视，尤其是近年来敏感性和特异性较高的生物标志物的大量涌现，对探索CSVD发病机制提供了重要的理论依据，并为战胜CSVD提供了新的靶点。
CSVD的发病机制比较复杂，涉及多种病因和病理生理学机制，不同机制之间存在交叉效应。目前认为，CSVD的病理生理机制可能与慢性缺血/低灌注、血脑屏障破坏、内皮功能障碍、炎症反应、静脉异常、遗传因素等学说有关[3]。慢性缺血/低灌注学说在CSVD发病过程中起着关键核心作用，多见于年龄和血管危险因素相关的CSVD。CSVD可通过损害内皮细胞、平滑肌细胞等影响血管神经单元的不同环节，影响紧密连接蛋白的表达，导致血脑屏障通透性增高，血液中的蛋白和脂质成分进入血管壁和周围的脑实质，造成血管壁脂质玻璃样变性、脑实质神经细胞的毒性损害等[4]。此外，内皮功能障碍也是导致CSVD患者脑血管结构和功能改变的关键环节，可能与CSVD动脉血管壁的内皮细胞破坏、肌细胞严重衰竭引起脑血流量下降、内皮功能激活能力受损有关。CSVD的炎症反应过程可能与神经炎症因子的大量释放，激活小神经胶质细胞/巨噬细胞释放蛋白酶和自由基，进而对细胞外基质和神经血管单元产生永久性损害。
CSVD的生物学标志物涉及内皮细胞功能、炎症、凝血和纤溶、血管收缩/舒张功能及神经修复和重塑等[5]。优化分类上述生物学标志物，并且寻找敏感性和特异性较高的生物学标志物将为深入探索CSVD的发病机制、寻找新的治疗靶点提供重要的理论依据。目前研究较多的是内皮细胞损伤、炎症反应和凝血/纤溶的标志物等相关的标志物，下面将分别进行阐述。
Hcy是一种含硫氨基酸，体内半胱氨酸和蛋氨酸代谢的中间产物。高同型半胱氨酸血症，对内皮功能有重要影响，高同型半胱氨酸被认为是脑卒中独立危险因素。有学者认为Hcy与CSVD的联系更紧密，尤其是在WMHs和腔梗患者，且这一结论在韩国人群中得到验证[6]。血浆Hcy浓度与低水平维生素B12和叶酸有关，服用叶酸可降低Hcy水平，改善内皮功能。
ICAM-1主要介导白细胞黏附和迁移，ICAM-1通过与血管内皮细胞表面上的特异性受体结合而发挥其生物学活性，其水平升高可反映内皮功能状态。有研究发现ICAM-1和VCAM-1升高与WMHs密切相关，而腔梗与血管内皮生长因子（VEGF）相关[7]。
ADMA是内皮一氧化氮合成酶抑制剂，抑制一氧化氮的生成，抑制血管扩张和内皮功能。Framingham子代研究发现，高水平ADMA更易患亚临床CSVD，提示ADMA可能是潜在的新型亚临床脑损伤标志物。还有研究发现ADMA在CSVD孤立腔梗患者中水平最高。近来发现散发性CSVD患者ADMA水平升高，进一步支持了CSVD患者内皮功能障碍的假说[8]。
vWF由内皮细胞在组织损伤后表达，随后启动血小板聚集过程，vWF有保护内皮功能完整性的功能。日本学者发现vWF活性与脑室旁WMHs程度有关。国内有学者报道了轻微卒中患者中vWF水平下降与基底节EPVS数量有关[9]。也有发现vWF水平与无症状腔梗的数量有关，这一关联在社区研究中得到了验证。vWF与CSVD的关系尚待进一步的研究来证实。
蛋白尿被认为是系统性内皮功能障碍的敏感标志物，肾脏微血管病变导致的肾小球毛细血管渗漏是其病因之一。Umemura等发现高血压患者中蛋白尿与CMBs有关。一项纵向研究中发现在老年男性中有蛋白尿者相较于无蛋白尿者更易出现认知功能下降。因此，尿蛋白水平与CSVD的发生和进展有关，提示脑和肾组织中存在共同的微血管病变，蛋白尿有望成为早期筛查CSVD的敏感标志物[10]。
VEGF家族属血小板源生长因子超家族，具有生物活性的是糖蛋白单体以二硫键构成的二聚体。VEGF是一种强有力的生长和血管生成细胞因子，刺激内皮细胞增殖和存活，在增强血管的渗透性、诱导血管发生和血管生成及内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡等方面发挥作用。Framingham心脏研究提示VEGF与中年人的CSVD早期MRI影像学标志物有关，提示VEGF在CSVD的内皮损伤中起重要作用[11]。
MMPs是一种由巨噬细胞或小胶质细胞释放的蛋白酶，具有重建血管壁的作用，CSVD发生后炎性级联损伤反应启动，产生一些炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1β，促进MMPs生成。研究发现CSVD患者MMP-2水平与WMHs严重程度有关[12]。MMP-2和MMP-9基因表型也被证明与孤立腔梗有关。
CRP是体内炎性标志物，在组织损伤或炎症急性期水平会急剧升高，可抑制一氧化氮介导的内皮依赖性血管扩张效应。研究发现健康老年人中高CRP与WMHs有关，提示炎性反应与CSVD发病机制有关。也有研究发现半卵圆中心EPVS与CRP水平显著相关[13]。但CRP在诊断CSVD的应用价值还值得商榷。
IL-6也是CSVD的一个重要炎性标志物，缺血性卒中发作后IL-6迅速升高，可能加重卒中发生后早期的炎性损伤。目前比较一致的观点是IL-6升高与脑梗死灶的大小和不良预后有关，可作为早期重要的标志物[14]。
Lp-PLA2是磷脂酶超家族亚型之一，由血管内皮中巨噬细胞、肥大细胞等分泌，具有促进动脉粥样硬化、内皮功能异常、刺激黏附因子和细胞因子产生的作用，是缺血性卒中的危险因素。目前认为Lp-PLA2升高与WMHs严重程度和认知功能下降有关[15]。
纤维蛋白原是肝细胞合成的具有凝血功能的蛋白质，在凝血酶作用下转为纤维蛋白原单体，在其他凝血因子的作用下最终形成血凝块。一项以社区为基础的日本老年人研究发现，纤维蛋白原水平与亚临床WMHs密切相关[16]。此外，纤维蛋白原升高还与CMBs风险升高有关。
PAI是纤溶酶原激活的抑制物，它由血管内皮合成，凝血酶刺激血小板释放PAI-1，使循环血中PAI-1水平快速上升，是纤溶过程的重要调节物。有研究发现低水平PAI-1与腔梗中的WMHs有关。van Overbeek等[17]对127例首发腔梗患者随访2年后发现WMHs进展的患者外周血PAI-1水平更低。
D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，外周血D-二聚体水平升高通常提示高凝状态。关于D-二聚体的研究有些争议之处，腔梗发生后D-二聚体水平在急性期和慢性期均升高，但其升高水平在急性期和慢性期均低于其他卒中亚型，高水平D-二聚体与卒中不良预后有关[18]，临床测量卒中早期D-二聚体水平可帮助预测卒中亚型和临床结局。一项社区队列研究中发现D-二聚体水平升高与无症状腔梗有关。
既往针对CSVD的生物学标志物研究众多，本文总结了内皮细胞功能、炎症反应、凝血功能和纤溶等过程的生物学标志物，但大样本且涉及多种生物学标志物的研究数量较少，今后需要大样本量、覆盖标志物更全面的研究，探究各种标志物在CSVD各个亚型之间的差异，以及在大血管和CSVD之间的差异，以及这些标志物与卒中不良事件的关联，这将有助于深入阐明CSVD的发病机制，并可能为CSVD的早期预防和治疗提供新的理论依据和新靶点。
所有作者均声明不存在利益冲突
