维生素D是一种类固醇激素，在钙、磷代谢及骨骼发育中起重要作用。最近的研究发现维生素D受体在生殖组织中有广泛表达，这表明维生素D在维持两性生殖器官的正常发育及功能中发挥着至关重要的作用。为此，本文就维生素D与女性生殖系统疾病、生育力及辅助生育妊娠结局相关研究进行综述。
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自20世纪20年代起，人们逐渐发现维生素D在骨骼发育中起重要作用，维生素D的化学性质及分子生物学特性也逐步为人们所熟知[1,2]。维生素D水平低下会影响两性正常生殖过程[3]。意大利临床内分泌协会以及美国临床内分泌医师协会指南将25-羟维生素D[25（OH）D]≥30.0 ng/ml（75 nmol/L）定义为充足，20.0~29.9 ng/ml（50.0~74.9 nmol/L）为不足，<20.0 ng/ml（<50.0 nmol/L）为缺乏[4]。多囊卵巢综合征（PCOS）是导致女性不育的主要原因之一，女性体内维生素D水平会对PCOS产生影响。本综述总结维生素D影响女性生殖系统疾病及生育力的最新进展。
PCOS患者维生素D缺乏更为常见[5,6,7,8]，且腰围>80 cm与维生素D缺乏有很强相关性[6]。有研究表明维生素D可能从肥胖、胰岛素抵抗及影响排卵几个方面对PCOS产生影响。维生素D能够通过增加胰岛素受体的表达，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，促进β细胞功能和胰岛素的分泌，抑制与胰岛素抵抗有关的促炎症细胞因子的表达来改善胰岛素抵抗[9]。25（OH）D水平与空腹和餐后血糖、餐后胰岛素以及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈负相关，在纠正体质指数（BMI）因素后，两者之间的关系变得不显著[10]。一项包括14个研究、共计2 262例女性（1 150例PCOS患者/1 162名对照者）的荟萃分析表明，维生素D水平与代谢以及内分泌疾病有关。PCOS患者体内血清维生素D水平与黄体生成素（LH）水平呈负相关[7]。25（OH）D水平与总睾酮、游离睾酮和游离雄激素指数（FAI）无关，但与性激素结合蛋白（SHBG）显著相关[10]。这些研究提示维生素D状态可能会导致PCOS患者体内激素水平失调。一项回顾性队列研究结果表明，与25（OH）D>20.0 ng/ml（50.0 nmol/L）的女性相比，维生素D缺乏的妇女排卵的可能性较小[11]。另一项包括9个随机对照试验共计502例PCOS患者的荟萃分析显示，与安慰剂或二甲双胍（1 000~1 500 mg/d）相比，维生素D补充（不同剂量）可以使优势卵泡（>14 mm）数量增加[12]。鉴于相关研究纳入人群体内维生素D基线和补充水平各不相同，而所补充维生素D的剂量、给药方式可能会影响PCOS患者的治疗效果，因此需要进一步研究。
子宫肌瘤是子宫平滑肌组织增生而形成的良性肿瘤[13]。在体内体外模型中，维生素D可抑制子宫肌层细胞和平滑肌瘤细胞的增殖，一定剂量下维生素D可抑制肿瘤细胞的生长[14]。1，25（OH）2D3抑制平滑肌瘤细胞增殖的作用机制基于以下试验结论：与正常子宫肌层相比，子宫肌瘤所含基质金属蛋白酶（MMP）活性更高，1，25（OH）2D3会降低人类子宫肌瘤细胞系中MMP-2、MMP-9以及mRNA水平[15]。非裔美国人罹患子宫肌瘤的几率是欧裔美国人的2~3倍，此结果与上述两个人种血清中25（OH）D水平相符合，非裔美国人25（OH）D水平为40 nmol/L（16 ng/ml），而白人为65 nmol/L（26 ng/ml）[16]。维生素D与子宫平滑肌瘤之间的关系还需要进一步研究。
子宫内膜异位症是一种雌激素相关的炎症性疾病，与慢性盆腔痛和不孕症有关[17,18]。子宫内膜中检测到1α-羟化酶和VDR的表达，这表明维生素D可能在子宫内膜异位症的发病机制中起一定作用[2]。VDR基因变异可能是联系维生素D与子宫内膜异位症发病机制之间的桥梁。一项荟萃分析发现25（OH）D水平与子宫内膜异位症患病风险呈负相关[19]。另一项研究显示子宫内膜异位症患者血清中维生素D结合蛋白水平比对照组高[20]，这一定程度上表明子宫内膜异位症患者体内维生素D结合蛋白的多态性更高，可能是患子宫内膜异位症的危险因素。据报道1，25（OH）2D3可有效抑制白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的作用，减少活性子宫内膜异位症基质细胞数量[21]。维生素D会通过哪种生物学机制增加子宫内膜异位症患病风险尚不完全清楚，但它在调节免疫功能中具有潜在作用。因此，维生素D可能会通过其抗炎作用影响子宫内膜异位症的发生和发展。但是，在将25（OH）D水平作为子宫内膜异位症患病预测指标之前需要进行更多的研究，探索维生素D补充疗法作为子宫内膜异位症的治疗新策略。
动物实验中维生素D缺乏组雌性小鼠的生育能力受损。与对照组相比，维生素D缺乏症小鼠的生育力降低了75%，产仔数减少了30%，幼鼠的生长受到了限制[22]。母体体内缺乏维生素D会对后代的生育能力产生不利影响，表现为子代雌鼠成年后稀发排卵，发情周期延长且不规则[23]。为了阐明生育力下降是否与维生素D直接相关，Kwiecinksi等[24]比较了3组维生素D缺乏的雌性大鼠的生育能力，无论血清钙浓度如何，维生素D缺乏组雌鼠的生育力都明显降低，这表明维生素D与生育能力直接相关。后来Johnson等[25]发现血清钙浓度高的VDR阴性突变组雌鼠可以恢复生育能力。饲喂高浓度钙或乳糖的VDR阴性小鼠的生育能力与野生型小鼠表现出相似的结果，这表明VDR阴性小鼠仍然具有生育能力，其生育能力缺陷是低钙血症所致。但是野生型和VDR阴性两组小鼠饲喂高浓度钙后产仔数都很少，这一观察结果是不是意味着野生型小鼠的生育能力会受高浓度钙的影响，有必要进一步探索。
有关维生素D与卵巢储备能力标志物抗缪勒管激素（AMH）两者之间关系的研究并不多[26,27,28]。AMH是卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌的特异性糖蛋白，能够反映整个生命周期中的卵巢储备功能。由于在月经周期中AMH的变化不大，因而可以作为辅助生殖技术（ART）中预测卵巢储备的可靠指标。现有研究发现维生素D缺乏症可能会影响AMH的表达和分泌[26,27,28]。一项旨在发现1，25（OH）2D3是否调节AMH mRNA表达的研究中，研究人员观察到卵泡液维生素D浓度与颗粒细胞中AMH mRNA表达水平呈负相关，与卵泡刺激素（FSH）mRNA表达水平呈正相关[27]。卵泡液25（OH）D水平与AMH受体Ⅱ（AMHR-Ⅱ）mRNA基因表达之间呈负相关，在25（OH）D水平不足（<75 nmol/L）的试验组中，AMHR-Ⅱ mRNA表达水平增加了2倍。作者阐明维生素D可减少Smads家族蛋白（Smad 1/5/8）磷酸化位点及其核定位从而抑制AMH的作用。维生素D可通过抑制AMHR-Ⅱ表达来对抗AMH对颗粒细胞的抑制作用从而促进卵泡成熟[26]。AMH通过两个跨膜受体（Ⅰ和Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体）进行信号转导，AMH与AMHR-Ⅱ特异性结合并激活Ⅰ型受体，Ⅰ型受体磷酸化后此复合物进入细胞核内调节靶基因的转录。AMH与AMHR-Ⅱ结合后，通过抑制始基卵泡募集、迁移至卵泡生长池，降低卵泡对FSH的敏感度来抑制卵泡成熟[29]。女性体内AMH水平和25（OH）D水平变化有相关性。又有一项纳入388例未绝经、月经周期规律女性的横断面研究发现，血清维生素D水平与AMH水平呈正相关。成年女性（>40岁）体内维生素D缺乏与卵巢储备能力降低有关，因此将AMH水平作为一项诊断标准时，应同时考虑患者体内维生素D缺乏情况[28]。
维生素D在ART中的作用尚无定论。一项关于ART及维生素D水平的荟萃分析显示，在接受控制性卵巢刺激的目标人群中，21%~31%西方女性体内缺乏维生素D，这个数值在伊朗女性中则是75%~99%[30]。卵泡液25（OH）D水平对ART临床妊娠率的影响仍存在争议，外周血和卵泡液中的维生素D水平之间有很强的相关性，卵泡液中25（OH）D水平最高个体的临床妊娠率是25（OH）D水平最低个体的4倍[31]。但同时Anifandis等[32]研究发现卵泡液中25（OH）D水平是临床妊娠的不良影响因素，认为卵泡液中25（OH）D过多会降低胚胎质量，从而影响临床妊娠率。一项关于维生素D与ART结局的荟萃分析显示临床妊娠率在维生素D缺乏组为40%，在维生素D充足组为46%，但差异无统计学意义[30]。接受体外受精的不孕妇女的血清维生素D缺乏情况与临床妊娠率下降趋势之间也没有显著相关性[33]。又有研究认为25（OH）D缺乏不利于子宫内膜生长，就此而言25（OH）D对于临床妊娠率可能至关重要，提高维生素D水平可能会增加辅助生殖技术的成功概率[34]。
许多研究已经证明维生素D在女性生殖功能中的作用，大量研究表明维生素D直接或间接调节性腺功能。但是，维生素D对生育能力的影响可能与PCOS、子宫内膜异位症和子宫肌瘤等疾病间接相关。目前尚无关于25（OH）D最佳血清浓度的共识。需要更多关于维生素D分子机制及作用机制的研究，以及更大规模的前瞻性队列研究和临床随机对照研究，进一步明确维生素D对女性生殖功能的影响。
所有作者均声明不存在利益冲突
