腺病毒肺炎是一种相对严重的儿童呼吸道感染性疾病，部分会发展为闭塞性细支气管炎。该病是小气道上皮炎症损伤和异常修复导致的慢性气流受限综合征，目前尚无特效治疗，早期诊断和干预对预后有益。现就腺病毒肺炎并闭塞性细支气管炎的流行病学、危险因素及预测指标、发病机制、临床诊断及治疗进展进行阐述。
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腺病毒(ADV)是引起儿童下呼吸道感染的重要病原之一，在全球普遍流行，部分重症肺炎病例遗留不同程度的呼吸系统并发症和后遗症，其中闭塞性细支气管炎(BO)最为常见。BO是一组以反复或持续性呼吸困难及气流受阻为主要表现的慢性气流阻塞综合征。多种原因损伤小气道上皮，导致肉芽组织或纤维化组织部分或完全阻塞细支气管或肺泡小管。感染是儿童BO的首要原因，称为感染后闭塞性细支气管炎(PIBO)，儿童又以腺病毒感染最常见。掌握ADV引起的PIBO的临床特点，给予早期诊断和治疗，有助于阻断疾病进程，并提高患儿生存质量。
ADV主要通过空气飞沫传播，是5岁以下儿童下呼吸道感染的重要病原体之一。儿童社区获得性肺炎中5.7%～11.0%由ADV引起[1,2]。不同地区ADV流行株的血清型有差异，我国北方地区以ADV-3型和ADV-7型为主，而南方地区主要流行ADV-3型和ADV-2型[1,3]。ADV多数在冬季或早春流行。
ADV感染后PIBO在阿根廷、智利、马来西亚、中国等均有报道，发病率为13.9%～47.4%[4,5]。发病率的不同可能与病毒血清型、感染的严重程度及人群的遗传易感性有关。3型、5型、7型、21型ADV感染均可导致重症肺炎和PIBO。相较其他血清型，ADV-7型感染后的重症肺炎发生率更高、后遗症多。PIBO在阿根廷人、美洲原住民和韩国原住民中更常见，阿根廷PIBO患者HLA-DR8-DQB1-0302单倍型的频率增加[6]，提示遗传因素可能在PIBO发生过程中起关键作用。
重症ADV肺炎易导致PIBO的发生。病原与宿主因素影响了重症ADV肺炎的致病过程。因此，ADV血清型、病毒载量、宿主年龄、宿主的免疫功能状态及疾病严重程度均可作为早期识别PIBO的危险因素。还可以通过寻找ADV感染后PIBO的特定生物标志物，作为早期诊断预测指标。
ADV感染的严重程度与病毒载量和血清型显著相关。研究表明，ADV-7型更有可能引起重症肺炎，是感染后发生并发症的独立预测因素[7,8]。多因素回归分析发现，ADV病毒载量是重症肺炎的危险因素，与肺炎严重程度呈正相关[8]。可以在感染早期对ADV进行PCR定量分析与血清型分型，指导临床治疗方案。
重症ADV肺炎常发生于婴幼儿，6个月～2岁为高发年龄。其中，免疫功能低下或有慢性基础疾病的患者，ADV感染重症肺炎的风险增加。多项研究发现重症ADV肺炎的不良预后与贫血、营养不良、早产、合并肺部或心脏基础疾病密切相关[5,9,10]。另外，具有特应性体质或特应性家族史也是PIBO的易感因素[11]。临床上具有上述特征的ADV肺炎患儿需警惕PIBO的发生。
ADV肺炎临床表现更重的患儿，更易发展为PIBO。总结国内外多项研究发现，发热持续时间较长(特别是10.5 d以上)、急性期出现呼吸困难或需要有创机械通气、气促、低氧血症、高碳酸血症是ADV肺炎后发生PIBO的危险因素[5,12,13,14,15]。影像学表现为肺部多病灶受累[13]、合并胸腔积液[16]的ADV肺炎患儿发展为PIBO的可能性更大。
持续小气道中性粒细胞炎症是BO发生发展的关键。有文献分析了BO患者支气管肺泡灌洗液的成分，发现细胞因子和趋化因子增加，包括白细胞介素(IL)-6、IL-8、内皮素1(ET-1)、趋化因子CXCL9、CXCL10、CCL2、CCL5等，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及髓过氧化物酶等上升，固有免疫成分中分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)、肺表面活性蛋白A(SP-A)、克拉拉细胞分泌蛋白(CCSP)减少[17]。对于PIBO患者，其支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞、IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等升高[18]。血清中甲壳质酶蛋白40(YKL-40)、人β-防御素-2(hBD2)、抗菌肽LL-37、髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体(MPO-ANCA)和蛋白酶3特异性抗中性粒细胞胞质抗体(PR3-ANCA)的水平均增高[19,20,21]。上述炎症因子可作为一种潜在的生物标志物来预测PIBO的发生。
miRNAs在哮喘、肺囊性纤维化、特发性间质性肺炎等呼吸系统疾病的发病机制中起重要作用。新近文献报道了ADV感染相关血清miRNAs的独特表达谱，确定miR450a-5p/miR-103a-3p和miR-103b-5p/miR-98-5p可作为ADV感染相关性肺炎的潜在诊断生物标志物[22]。
微生物失调可能导致慢性炎症性肺部疾病。一项对移植后闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)的研究表明，细菌和病毒感染增加了其发生的风险。也有学者研究了BOS患者的肺微生物群，发现革兰阳性微生物群降低了患者发生急性排斥反应和BOS的概率。可定期对PIBO患儿的支气管肺泡灌洗液进行微生物群分析，寻找相应的生物标志物。
ADV感染引起的上皮损伤释放炎性介质，聚集大量炎症细胞，这些炎症细胞释放细胞因子并募集更多炎症细胞，同时形成病原抗体免疫复合物持续刺激气道，促使大量炎症因子进一步分泌造成气道损伤扩大，成纤维细胞被过度激活，刺激纤维增生、胶原沉积及组织重构，导致PIBO发生。主要病理变化包括支气管扩张、炎症细胞及纤维组织部分或完全阻塞终末及呼吸性细支气管、细支气管周围的炎症和纤维化、肺不张、血管容积和数量的减少。PIBO病理类型可分为2种：伴有支气管周围纤维化的缩窄型和伴有炎性肉芽组织腔内息肉引起的气道阻塞的增生型，大部分PIBO为缩窄型。
肺活检是诊断BO的金标准，其敏感性为15%～78%，特异性为75%～93%。由于病变呈"补丁样"分布，有创的肺活检不一定能够取到病变组织，病理检查在临床应用受到限制。
PIBO是细支气管炎性损伤所致的慢性气流受限综合征，典型表现为ADV肺炎急性期后出现持续喘息、气促、呼吸困难、运动耐力差等症状，肺部听诊可闻及喘鸣音、爆裂音，少数儿童PIBO表现严重的气促、发绀、呼吸窘迫和多器官功能不全，需要高浓度吸氧甚至机械辅助通气。极少数在早期临床症状后，因持续性呼吸困难、喘息、低氧血症需要家庭氧疗。ADV肺炎经治疗后体温基本控制正常，咳嗽明显好转，但上述症状持续存在，对常规抗炎、平喘治疗反应差时应当考虑发生PIBO。
ADV致PIBO胸片无特征性改变，可表现为双肺纹理增生、模糊、紊乱，双下肺过度充气。当胸部X线改变与呼吸困难等临床表现不平行时应及时行肺部高分辨CT(HRCT)检查。PIBO的HRCT特征性改变包括直接征象和间接征象。直接征象表现为外周细支气管壁增厚、扩张伴分泌物滞留，小叶中心性支气管结节影；间接征象表现为外周细支气管扩张、肺实变、肺膨胀不全、马赛克灌注征、空气潴留征等。马赛克征最早可在ADV感染后1个月左右出现。呼气相CT马赛克征较吸气相明显。建议通过行呼气相HRCT检查、使用最小密度投影技术处理图像、使用较窄的窗宽设置(≤300 Hu)来提高马赛克灌注征的检出率。
另外，还可通过定量成像分析间接量化空气滞留程度来评估PIBO的严重程度[23]。核素肺灌注/通气显像能够显示肺通气损伤、肺血流灌注损伤的具体部位、范围及程度，可作为辅助检查手段协助更准确地诊断BO和评估患儿病情[24]。使用超极化惰性气体肺部通气磁共振成像(MRI)技术能高度敏感检测肺囊性纤维化的小气道病变，但尚无在PIBO上的应用报道。
PIBO患者肺功能检查的典型表现为对支气管舒张剂无明显反应的、不可逆的阻塞性通气功能障碍，随病情进展可转变为限制性或混合性通气功能障碍。PIBO的通气肺功能检测显示肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC和25%肺活量最大呼气流量(MEF25)降低，功能残余容量(RV/TLC)增加。这些肺功能参数在1年内变化不大，但可随年龄增长有轻微改善[25]。对于因身体或认知原因不能完成常规通气肺功能检测的学龄前儿童，可采用脉冲振荡法检测PIBO的小气道功能。支气管扩张剂使用前后的Rrs5和Xrs5变化有助于区分3～5岁儿童PIBO和哮喘。
支气管镜检查可以除外气道发育畸形，并取支气管黏膜活检进行鉴别诊断。BO患儿支气管肺泡灌洗液中IL-8、α防御素和MMP-9等水平升高，受国内外学者关注。可以对支气管肺泡灌洗液更进一步进行细胞学、病原学、细胞因子、炎性介质检查，作为预测、诊断BO的辅助工具。
多次呼吸氮冲洗计算肺清除指数已成为检测早期小气道异常的敏感指标，在包括婴儿在内的儿科人群中具有良好的重复性和准确性。有研究发现胸部CT测量的空气潴留肺体积与肺清除指数有良好的相关性和一致性，建议以多次呼吸氮冲洗技术来诊断婴儿PIBO和评估治疗效果[26]。
临床诊断标准如下[27]：(1)腺病毒感染前驱史；(2)临床表现：持续的呼吸道症状，如反复咳嗽、喘息、气促、呼吸困难、运动不耐受，肺部喘鸣音、爆裂音，且持续时间超过6周，对支气管扩张剂反应性差；(3)胸部HRCT示马赛克灌注征、空气潴留征、支气管扩张及支气管壁增厚；(4)肺功能显示小气道阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍，大部分支气管舒张试验阴性；(5)排除其他引起咳喘的疾病，如呼吸道感染、哮喘、支气管肺发育畸形、肺囊性纤维化、免疫缺陷病、肺结核、弥散性泛细支气管炎、先天性心脏病等。
2岁以下婴幼儿PIBO评分诊断方法[28]：典型临床病史4分，典型临床病史是指既往健康，严重毛细支气管炎或肺炎后持续6周以上血氧饱和度<92%、慢性呼吸性低氧血症；腺病毒感染3分；HRCT显示马赛克灌注征4分。如得分≥7分则诊断PIBO。
迄今为止，BO的治疗尚无公认的准则，普遍认为早期阶段是临床治疗的关键时期。治疗方法主要为抗炎和对症支持治疗，并建议对BO患儿定期随访观察，每3～6个月进行1次评估，依病情变化及治疗效果调整治疗方案。
糖皮质激素能抑制炎症反应和纤维化形成，减少继发于病毒感染和变应原触发的气道高反应性和支气管狭窄。理想情况下，应在疾病发展过程中和气道纤维化形成之前早期使用。目前糖皮质激素应用的时机、种类、剂量、途径、疗程尚未达成统一。
糖皮质激素吸入疗法可应用于临床症状轻微、病情稳定的PIBO患儿；重症患儿呼吸道阻塞明显，需要加大吸入糖皮质激素剂量，同时加用全身用药。我国指南建议[29]：(1)口服：泼尼松片1～2 mg/(kg·d)，1个月后减量，总疗程≤3个月；(2)对症状急重者静脉滴注：甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，1～4次/d，病情平稳后改口服；(3)针对重症BO患儿，可用甲泼尼龙冲击治疗，剂量为20～30 mg/(kg·d)(总量<1 g/d)，连续3 d，每个月1次，共用3～6个月。甲泼尼龙冲击疗法可以有效改善PIBO患者的临床症状，不良反应更少，受到国外学者推荐。Yoon等[30]发现甲泼尼龙冲击疗法对HRCT显示支气管壁增厚的PIBO患儿治疗效果更好。
大环内酯类药物有抗炎和免疫调节作用。比较公认的机制是其可以减少气道黏液分泌，抑制细菌生物被膜，抑制中性粒细胞的活化、动员，促进中性粒细胞凋亡，阻断核转录因子活化。阿奇霉素对弥散性泛细支气管炎、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病和BOS等各种疾病的中性粒细胞炎症和肺功能改善均有效。关于阿奇霉素治疗PIBO，目前尚缺乏多中心、大样本、双盲对照的全面临床研究。有研究发现口服泼尼松和阿奇霉素[5 mg/(kg·d)，3 d/周]联合治疗6个月后，87.5%的PIBO患儿症状改善[31]。而国内另一项研究的阿奇霉素治疗剂量为7.5 mg/(kg·d)，2 d/周，有62.5%的患儿病情缓解[32]。国外有文献建议每周口服阿奇霉素10 mg/(kg·d)，每周3次。
白三烯受体拮抗剂通过拮抗白三烯的生物活性，对非激素依赖的炎症反应途径有很强的抑制作用。建议PIBO患儿在使用糖皮质激素的基础上联合使用。布地奈德/福莫特罗、孟鲁司特和N-乙酰半胱氨酸联合应用可显著改善BOS患者的肺功能和呼吸症状，且无严重不良反应[33]。孟鲁司特联合甲泼尼龙冲击治疗可减缓BOS患儿肺功能下降。但孟鲁司特在PIBO上的应用，目前文献较少。
短效β2受体激动剂可部分改善喘息症状，喘息明显或加重时可短期吸入。长效β2受体激动剂可作为减少全身或吸入激素用量的联合用药。国外一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示布地奈德/福莫特罗能显著改善BOS患者的FEV1[34]。我国也有文献报道长期使用布地奈德、特布他林、溴化异丙托品雾化治疗儿童PIBO其临床症状、肺功能和CT表现均有明显改善[35]。有研究显示长效抗胆碱能制剂噻托溴铵可明显改善儿童PIBO的气道阻塞和空气滞留[36]，但目前在儿童中应用较少。
理论上讲早期支气管镜肺泡灌洗可减少气道炎症因子、炎症细胞及清除脱落坏死的细胞，进而减轻炎症因子对气道的持续损伤。陈志敏[37]研究发现纤维支气管镜灌洗可不同程度改善BO患儿的临床症状。但目前灌洗治疗对BO的有效性存在争论，可用于BO的检查，一般不用于BO的治疗。
人血丙种球蛋白对PIBO患儿急性期FEV1的改善有一定效果。氧疗(少部分重症患儿需要机械辅助呼吸、家庭氧疗)、充足的营养摄入、流感疫苗接种、避免二手烟雾及其他吸入性刺激、肺部理疗也是临床中常用的治疗手段。骨髓间充质干细胞、体外光化学疗法和全淋巴细胞照射、TNF-α单克隆抗体、吸入环孢霉素等治疗BOS有效，这可作为未来PIBO治疗的研究方向。BO终末期可考虑肺移植。
PIBO的预后不确定，与初期肺损伤严重程度和治疗时机有关。早期诊治有可能减缓疾病进程、改善预后。病程中出现的临床好转应归功于儿童肺和气道的生长发育，而非小气道病变的控制、逆转和消退。BO患儿小气道不可逆的纤维化改变和持续的呼吸道阻塞可能导致反复肺部感染、运动不耐受、睡眠呼吸紊乱、营养问题、肺动脉高压、肺源性心脏病甚至危及生命等[38]，使其生活质量明显低于同龄正常儿童。目前PIBO临床诊断能力有所提高，但仍缺乏有效的治疗方法。故对PIBO的流行病学、发病机制、治疗及预后等方面仍需大样本、前瞻性、多中心研究。
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