肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一有效手段，但供肝的短缺已成为制约肝移植技术的发展的瓶颈。如何有效利用扩大标准供者供肝如心脏死亡器官捐献(DCD)供肝、脂肪变性供肝、老年供肝等已成为解决上述问题的关键。然而，由于边缘供肝自身合并的病理性改变，往往导致移植术后出现各种并发症，甚至患者死亡。在诸多并发症中，移植物原发性无功能(PNF)是最为严重的并发症之一，是移植物存活率、患者死亡率及预后效果的决定性因素。本文就肝移植术后该并发症的研究进展进行综述。
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肝移植是目前治疗终末期肝病唯一的有效手段[1]，但供肝的短缺已成为制约肝移植发展的瓶颈。如何有效利用扩大标准供者(ECD)供肝已成为解决上述问题的关键。然而，由于ECD供肝自身合并的病理性改变，往往导致移植术后发生各种并发症，甚至导致受者死亡。在诸多并发症中，移植物原发性无功能(PNF)是最为严重的并发症之一，是移植物存活率、受者死亡率及预后效果的决定性因素[2]。本文就肝移植术后该并发症的研究进展进行综述。
1985年，Shaw等率先提出原发性移植物功能不全(PGD)的概念，用以描述肝移植术后移植物功能状态不良的状态。PGD包括早期移植物功能不全(EAD)和PNF两个阶段。据报道，心脏死亡器官捐献(DCD)供者供肝移植后PNF的发生率达4%～8%[3,4,5]。而再次肝移植是目前治疗PNF唯一有效的方法。因此，对于PNF早期诊断、预防尤为重要。
由于PNF的表现多样复杂，难以应用精确的参数来进行诊断，因此其诊断标准至今还没有统一[6,7]。美国器官共享联合网络(UNOS)曾给出如下标准：(1)术后10 d内天冬氨酸转氨酶(AST)≥5000 U/L；(2)同时满足以下其一：国际标准化比值(INR)≥3.0(未使用新鲜冰冻血浆)或酸中毒(pH≤7.3)或乳酸浓度≥正常值的2倍。英国标准[8]同样包括AST、INR、酸中毒和乳酸，但阈值和算法不尽相同。最近，Mab等[9]基于实验室参数改良了评分模型：PNF评分＝(0.000280×D1 AST)＋(0.361×D1乳酸)＋(0.00884×D3胆红素)＋(0.940×D3 INR)＋(0.00153×D7 AST)-(0.0972×TxAlbumin)-4.5503(D1、D3、D7指分别指移植术后第1、3、7天)。经统计分析发现，Mab等认为该评分标准要优于目前英国PNF标准，但由于没有大规模、多中心研究，该计算公式尚未得到广泛认可。
影响肝移植术后PNF的危险因素包括供者、受者和手术三个方面，其中供者供肝质量差被视为主要的危险因素之一。
为了缓解供肝来源不足，脂肪变性供肝的应用逐渐受到学者们的重视。在美国，脂肪变性供肝已占供肝来源的9%～26%[10]。而随着我国肥胖人群的增多，越来越多的供者都存在着不同程度的脂肪变性。而脂肪变性供肝对缺血再灌注损伤极为敏感，不同的脂肪变性程度，直接影响移植预后。目前，对于脂肪变性的分级，大多采用ANLTU脂肪分级标准[11]：S0，0%无脂肪变性；S1(轻度)，大泡性脂肪变性<30%；S2(中度)，30%～60%大泡性脂肪变性；S3(重度)，大泡性脂肪变性>60%。一般来说，临床研究证实供肝合并轻度脂肪变性，安全性较高，其临床结果也与非脂肪肝相近[11]。中度脂肪肝被认为是影响移植物存活的独立影响因素[12,13]，应该谨慎使用。而重度脂肪变性则被认为是肝移植的禁忌证[14,15,16]。此外，脂肪变性的类型也是影响移植效果的主要因素。Briceño等[17]指出术后受者的存活率与小泡性脂肪变性程度无相关性，该类供肝可直接安全地用于移植。而研究表明，大泡性脂肪变性却与PNF之间有强关联性，特别是重度大泡性脂肪变性供肝的使用，将显著提高移植术后PNF的发生率[13,15,18]。
DCD供肝作为ECD供肝中的一种，其肝移植术后缺血性胆管疾病和移植物功能丧失发生率较高，主要原因是移植物经历了较长时间热缺血、冷缺血及再灌注损伤。在低氧、低血压、低养分供应的环境下，肝组织不可避免地受到损伤。而脑死亡器官捐献(DBD)供者供肝不存在热缺血时间，所以供肝质量优于DCD供者，移植后PNF发生率也较DCD供肝明显偏低[19]。Joris等[20]对126例DCD供肝移植受者和1264例DBD供肝受者进行7年的长时间随访，发现两者术后PNF发生率分别为3.2%和0.7%。Lee等[21]认为，对于DCD供肝最理想的热缺血时间为15 min以内，超过35 min将显著提高移植物丢失率。Nanashima等[3]提出热缺血时间<60 min可降低术后移植肝功能失常发生率。
作为ECD供肝，老年(>75岁)供者供肝的应用有利于扩大供肝池，也越来越受到重视。有报道显示，75岁以上的捐献者比例从2004年的18%上升到2014年的42%，并且面对缺血再灌注损伤，老年供者供肝的恢复能力明显较年轻(<60岁)供者供肝要差[22]。
Olthoff等[7]在近300例肝移植手术的多因素分析中指出，应用供者年龄>45岁的供肝移植是术后移植物原发性功能不全的一个独立危险因素(OR＝3.12，P＝0.004)。Barbier等[22]从157例老年(>75岁)供者和253例年轻(<60岁)供者的移植术后数据分析，两者术后PNF发生率分别为3.8%和2.8%(P＝0.554)，而二次肝移植术后PNF发生率可分别达到30.7%和2.4%(P＝0.009)。
供肝冷缺血时间越长，相应的缺血再灌注损伤越严重[23]。尽管在低温条件下组织细胞代谢缓慢但并没有停止，缺氧缺血损伤伴随着时间的延长而逐渐加重。而且冷缺血时间过长使得肝窦内皮细胞损伤增加，从而释放大量损伤性细胞因子，当移植物植入体内血流恢复后，加重肝细胞损害。Vera等[24]在对141例肝移植病例分析后发现，冷缺血时间>8 h和冷缺血时间≤8 h的供肝移植后PNF发生率分别为13%和5%。特别是当脂肪变性供肝合并冷缺血损伤时，当冷缺血时间超过8h时，PNF的发生率明显上升[25]。
血管并发症，如肝动脉血栓形成，门静脉血栓形成等被视为导致PNF的另一个主要原因，两者都可因血栓阻止肝脏血流供应而导致PNF，造成移植物丢失。在没有对血栓及时干预的情况下受者死亡率高达60%[29,30]。对于血栓性PNF的治疗，除了再次肝移植外，早期治疗方法包括血管重建，以及经皮溶栓或经皮血管形成术。近年来，随着介入辐射领域的巨大进步，血管介入治疗逐渐得到重视。
Kwon等[26]发现，门静脉吻合采用端端吻合与搭桥吻合的肝移植术后PNF发生率分别为3.5%和15%(P＝0.011)，提示不同的手术方式可能导致肝脏的血流供应状态出现异常改变，从而导致术后发生PNF，但采用搭桥吻合的病例过少(20例)，该结果尚需大规模临床病例验证。Nacif等[27]对1479篇文章的荟萃分析发现，1633例肝移植术中采用门腔静脉分流术的受者术后PNF发生率(OR＝0.30，P＝0.02)和死亡率(OR＝0.52，P＝0.01)显著降低。
Yiming等[28]认为，相比ICU病房，在手术室进行生命支持撤除可明显降低供者心脏停搏后的热缺血时间，从而降低肝移植术后缺血性胆管病的发生率以及PNF的发生率。
PNF导致的后果严重，因此早期诊断显得尤为重要。Helge[31]等在再灌注1 h内取供肝组织进行活检，比较肝移植术后受者存活时间后发现，PNF短期存活者(<90 d)中12种标志物上调，而长期存活者(>1000 d)中8种标志物上调。Nicolas[32]等对296例移植受者术后动脉内乳酸浓度分析，发现手术结束时乳酸浓度明显高于无PNF受者(5.3和3.5 mmol/L，P＝0.027)，术后即刻的动脉乳酸>5 mmol/L可作为PNF的强预测因子。Verhelst等[33]的前瞻性研究显示，122例移植术前的肝脏灌洗液中NGA2F水平以非常高的准确度预测了术后PNF的发生，这有助于识别可能发展PNF的供肝。另外，术前中粒细胞水平过高也可能是术后发生PNF的潜在危险因素[34]。
此外，提前进行有效干预可以降低术后PNF的发生率，同样是现阶段研究热点。Yiming等[28]通过23项相关研究进行荟萃分析后发现，对DCD供者撤掉生命支持前给予肝素，可降低3.48%～11.24%的PNF发生率以及再灌注损伤相关的血清生物学标志物水平。Guarrera等[35]首次实施了低温机械灌注技术并证实其可降低移植物失功能及胆道并发症。Purohit等[36]在DCD供肝移植前给予低温携氧机械灌注，与冷保存组相比，PNF发生率为0和6%，这说明低温携氧机械灌注可能是保存供肝，降低PNF发生率的新方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
