卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）并发血栓形成是辅助生殖技术（ART）罕见且极有可能危及生命的严重并发症，相关病例在国内外报道较少。下面就青岛大学附属医院生殖医学科收治的1例重度OHSS并发血栓、治愈后成功分娩的患者进行分析报道，探讨其发病的危险因素及预防和治疗方法，为此类患者的临床诊治提供启示。

患者，女，31岁，体质量指数（BMI）为27.6 kg/m²，因“原发性不孕症、左侧输卵管阻塞、多囊卵巢综合征（PCOS）、Ⅱ型糖尿病、高血压病、乙肝小三阳”于2016年5月20日就诊于青岛大学附属医院生殖医学科拟行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）。患者进入周期前饮食控制血糖，间断服用盐酸二甲双胍缓释片（麦特美，青岛黄海制药），空腹血糖（FPG）控制在6~8 mmol/L，空腹胰岛素为28.67 μIU/mL；血压波动在130~150/80~95 mmHg，因无自觉不适且依从性较差，未遵医嘱服用降压药。

2016年8月1日患者行第1周期IVF-ET，采用黄体期短效长方案促排卵，促性腺激素（Gn）用药13 d、Gn总量2925 IU，扳机前一日雌二醇水平>11 010 pmol/L（本院检测值上限），取卵2枚，成胚1枚（6CII），因子宫内膜因素未行新鲜胚胎移植。2016年11月12日行第2周期IVF-ET，周期第2日卵泡刺激素（FSH）为4.87 IU/L，黄体生成素（LH）为6.84 IU/L，雌二醇为194 pmol/L，孕酮为3.21 nmol/L。采用短方案促排卵，皮下注射醋酸曲普瑞林（达必佳，德国辉凌制药）0.05 mg、肌内注射尿促性腺激素（hMG，珠海丽珠制药）150 IU+尿促卵泡素（丽申宝，珠海丽珠制药）150 IU启动。Gn第6日雌二醇水平>11 010 pmol/L，逐渐减少Gn用量。Gn持续使用11 d、Gn使用总量为2550 IU。周期第13日优势卵泡（直径>14 mm）达到扳机标准，B超示双侧卵巢明显增大，直径>14 mm卵泡20枚，稀释后查雌二醇水平为110 117 pmol/L，当晚肌内注射人绒毛膜促性腺激素（hCG，珠海丽珠制药）6000 IU。扳机后36 h行取卵术，获卵16枚，过程顺利。患者于取卵后12 h开始出现恶心、呕吐、腹胀，伴胸闷、憋气，尿量较前减少，体温正常，于取卵后当日晚间急诊就诊，急查白细胞计数（WBC）为21.34×10⁹/L，红细胞比容（Hct）为55.30%，全血C反应蛋白（CRP）为16.59 mg/L，D-二聚体为670.00 μg/L，血钠水平为131.0 mmol/L，随机血糖（Glu）为14.48 mmol/L，妇科B超提示右侧卵巢大小约15.2 cm×12.2 cm×9.2 cm，左侧卵巢约13.8 cm×8.1 cm×6.8 cm，腹、盆腔内探及液性回声，较深处约4.1 cm，考虑重度OHSS。予以补液、抗凝等治疗，症状未见明显缓解。常规IVF授精，共获得4枚有效胚胎（3枚8CII、1枚7CII），冷冻保存。取卵术后第4日，患者突然出现肌力下降并跌倒，左侧肢体活动不灵，伴嗜睡，急症收入院。入院时血压120/91 mmHg，呼吸26次/min，心率120次/min，体温36.8 ℃，查体示瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射存在，双眼向右侧凝视，口角右歪，腹膨隆，左侧上下肢肌力为0级，右侧肌力5级，右侧肌张力正常。急查WBC为18.83×10⁹/L，Hb为160 g/L，Hct为46.40%，D-二聚体为4 090.00 μg/L，纤维蛋白原（FIB）为4.86 g/L，CRP为12.42 mg/L，白蛋白为28.50 g/L，总胆固醇（TC）为7.25 mmol/L，甘油三酯（TG）为3.63 mmol/L，行颅脑CT提示矢状窦、直窦、双侧横窦、双侧乙状窦及额部部分静脉走行区密度不均匀增高X线计算机断层摄影（CT）值为70~80 Hu，考虑多发静脉窦和静脉走行区密度增高，血栓可能（图1），行颅脑磁共振静脉血管造影（MRV）提示双侧大脑大静脉-直窦、窦汇、双侧横窦显示不清，上矢状窦及其属支略扩张，考虑静脉血栓形成可能性大（图2）。入院诊断为“肌力下降原因待诊：颅内血栓形成？、OHSS（重度）、Ⅱ型糖尿病、高血压病、高脂血症、低蛋白血症、乙肝小三阳、原发性不孕症、IVF术后（2次）”。入院后立即给予甘露醇（天津百特医疗）降颅压及低分子肝素抗凝治疗，并在局部麻醉下行经股动脉插管全脑动脉造影术+全脑血管造影+静脉窦球囊扩张+溶栓及取栓术。手术顺利。术后造影提示静脉窦较前明显通畅，上矢状窦、横窦及乙状窦均显影，脑血管回流较术前明显改善。术后继续予以补液、抗凝、降颅压、改善脑循环等对症治疗。患者恢复好，复查血WBC、D-二聚体、Hct、雌二醇水平逐渐恢复正常，于2周后顺利出院。出院后继续予以低分子肝素钠注射液（法安明，美国辉瑞药业）5000 IU皮下注射 qd抗凝治疗，定期复查，未见明显异常。

点击查看大图

图1

颅脑CT下颅内血栓

点击查看大图

A示矢状窦； B示直窦； C示乙状窦、横窦

图1

颅脑CT下颅内血栓

点击查看大图

图2

颅脑MRV下颅内血栓

点击查看大图

A示矢状位； B示冠状位

图2

颅脑MRV下颅内血栓

2018年6月13日该患者再次就诊于本院生殖医学科，强烈要求行冻融胚胎移植。入院后评估各项指标，经长期口服麦特美和硝苯地平控释片（拜新同，德国拜尔）治疗后，FPG控制在5.5~6.5 mmol/L，血压130~140/80~90 mmHg，余检查未见明显异常。经全院多学科会诊及医院伦理委员会讨论，结合患者强烈生育愿望，决定为患者实施冻融胚胎移植。2018年8月18日行第1次冻融胚胎移植，解冻胚胎2枚（均为8CII），培养24 h后移植（扩张、融合），因早孕胚胎停育于孕6周行人工流产术，患者因经济原因拒绝行胚胎染色体检查。2018年12月22日行第2次冻融胚胎移植，解冻胚胎2枚（8CII、7CII），培养24 h后移植（4CC、扩张）。移植后11 d查hCG 为278.75 IU/L，术后35 d B超提示宫腔早孕，双活胎（双绒双羊）。考虑到患者脑血栓病史，遂行减胎术，减胎过程顺利。孕期定期产检，低分子肝素钠 5000 IU 皮下注射 qd抗凝至剖宫产前24 h，于孕37周5 d足月剖宫产1名健康男婴，体质量2860 g，术后6 h继续予以低分子肝素钠抗凝治疗，术后5 d顺利出院。随访至今，患者产后恢复好，未见明显后遗症，其子未见明显异常。

OHSS是ART过程中常见的医源性并发症，发生率为20%~30%，重度OHSS发生率为1%~3%^［1］。OHSS并发血栓作为一种极其严重的并发症发生率仅为0.04%^［2］，其中动脉血栓发生率占比约19%，通常与OHSS同时发生，且在胚胎移植后2周（平均10 d）内发生；静脉血栓占比约81%，通常出现在胚胎移植后1周至妊娠3个月内，或临床OHSS症状消退后（胚胎移植后平均40~42 d），且多位于除脑部以外的其他部位，以上肢最常见^{［3, 4］}。在一项36例OHSS并发颅内血栓的报道中，有28例（77.8％）发生在动脉，超过一半涉及大脑中动脉和颈内动脉^［5］。与OHSS相关的心肌梗塞和心脏血栓形成偶有报道^［6］。OHSS并发血栓患者多数预后不佳，常遗留明显神经后遗症，治疗后能成功分娩者罕见报道。

OHSS并发血栓的确切机制尚未明确，探讨其高危因素十分重要。本例患者OHSS发生在取卵后10 d内，属早发型，分析其发病的高危因素可能有以下几个方面。原发因素包括：①患者合并PCOS，控制性超促排卵（COH）过程中卵巢的反应性高，易发OHSS^［1］。②患者系Ⅱ型糖尿病、高脂血症，促排卵治疗前期血糖、血脂未经严格控制。FPG和胰岛素水平被认为是发生颅内血栓的独立危险因素^［7］，血糖浓度升高引起的血管壁玻璃样变性、胰岛素抵抗后产生的血脂代谢异常均使微循环血流速度减慢，血液黏稠度上升。同时胰岛素抵抗可抑制纤溶酶的活性，加剧了血栓的形成^{［8, 9］}。③患者血压高于正常，且未予以常规降压药物控制，脑动脉可能存在诱发血栓的基础因素。继发因素包括：①高雌二醇水平。患者两次COH过程中雌二醇水平均升高迅速，特别是第2次扳机日雌二醇水平高达110 117 pmol/L。过高的雌二醇水平是OHSS发生的基础，一旦注射hCG，血管内皮因子水平迅速升高，使毛细血管渗透性增加，血液中维持渗透压稳定的胶体成分通过毛细血管渗漏至第三间隙，导致血容量减少，血液浓缩，血流减缓，微循环局部灌注不足，血管内皮受损，释放炎症因子和组织凝血因子。凝血时间缩短，凝血和纤融失衡，进而引起血栓^［10］。②hCG 6000 IU作为扳机。hCG半衰期长，其生物效能是LH的4倍。hCG能够激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使肾素、血管紧张素及其转化酶的活性增加，导致毛细血管通透性增加，与凝血和抗凝系统的失衡共同导致低血容量和高凝状态^［2］。③发育卵泡过多。患者hCG注射日双侧卵巢内直径≥14 mm卵泡20枚，最终获卵16枚。大量卵泡生长通过上述OHSS诱发机制可导致血栓发生^{［11, 12］}。另外，患者取卵术后1 d血CRP明显升高，达16.59 mg/L。CRP作为血栓启动剂，在OHSS患者出现血管受损、血液渗透性增加后，可启动血栓的形成^［13］，并通过增强凝血酶活性引起凝血过快，从而加快血栓形成的速度^［14］。此外，低BMI、过敏体质（自身免疫性疾病）、甲状腺功能低下、易栓症等也可引起OHSS并发血栓，但尚存争议^［3，15］。

由于OHSS的医源性和自限性特点，对于存在OHSS高危因素的患者，预防优先于治疗。该患者的诊疗过程有几点启示：①ART前期应充分重视患者血栓易发基础因素，积极治疗原有疾病，使机体达到理想状态。该患者患有糖尿病、高脂血症、高血压等基础血管损伤性疾病，如在COH前得到足够的治疗，可能会减少血栓发生的危险因素。②采用个体化COH方案，降低重度OHSS的发生率。该患者合并PCOS，存在OHSS的高危因素，起始Gn剂量应适当减少。选择拮抗剂方案，可以使重度OHSS的发生率可降低约50%，克罗米芬或来曲唑微刺激方案可显著降低OHSS的发生率，高孕激素状态下促排卵方案也被认为有效^{［16, 17］}。③根据雌二醇水平和发育卵泡数目适时调整Gn剂量。④选择合适的扳机药物和剂量。有研究认为hCG 3300 IU作为扳机即可有效促使卵母细胞成熟^［18］，拮抗剂方案和微刺激方案利用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）代替hCG扳机，可以直接降低卵巢中血管上皮生长因子（VEGF）的表达，降低血管通透性，显著降低早发型OHSS风险^［19］。⑤其他方法如卵泡穿刺术、不成熟的卵母细胞体外培养（IVM）、应用白蛋白、羟乙基淀粉、阿司匹林、二甲双胍及多巴胺等都有助于降低OHSS的发生，可在以后的工作中尝试使用^{［15，20, 21］}。⑥对于重度OHSS的患者，首要的治疗措施是充分纠正低血容量状态，改善微循环灌注，预防血栓形成。对于已发生血栓的患者，紧急及时的对症治疗非常重要，包括抗凝、抗血小板聚集和其他支持性治疗。介入治疗包括血管内局部溶栓和取栓术^［5］。⑦患者第1次冻融胚胎移植2枚优质胚胎，孕6周胚胎停育，患者放弃胚胎染色体检查。考虑到既往血栓病史，不排除该患者具有易栓症的倾向。此类患者血栓类型常表现为静脉血栓，妊娠期凝血因子的改变导致血液黏稠度增加、血液处于高凝状态，使胎盘出现浅着床、血管内形成微血栓等现象，使胎盘灌注量大大降低，减少胚胎血液供应量，进而影响胚胎发育^［22］。此类患者应做全套的易栓症检查，明确诊断，及时治疗，以期改善妊娠结局，防止血栓发生。⑧低分子肝素能够降低妊娠血栓发生风险。本例患者既往有脑血栓病史，且患有糖尿病、高血压等基础病，一直采用低分子肝素预防血栓至剖宫产前1 d，取得不错效果。又因患者不宜多胎妊娠，故行双胎减胎术。低分子肝素不能穿过胎盘，必要时可在整个妊娠期应用^［15］。

总之，OHSS并发血栓是一种极其凶险的医源性疾病，可危及患者生命，也给临床工作者带来严重的困扰。识别OHSS并发血栓的危险因素、治疗基础病变，做好血栓预防非常必要。选择适当的促排卵方案和合理的Gn用量以及扳机种类和剂量，有助于减少重度OHSS的发生，降低血栓风险。一旦血栓发生，及时诊断，多学科联合治疗，对于挽救患者生命健康和预后十分关键。