系统分析膳食模式与人体免疫水平和健康状况的关系。
以膳食模式、膳食结构、营养素、食物、蛋白质、脂肪、维生素、膳食纤维、炎症、炎性、氧化应激、免疫力、免疫为中文检索词，dietary、nutrition、nutrients、food、diet、vitamin、immune、immunity、inflammatory、inflammation、oxidative stress为英文检索词进行逻辑组合，系统检索万方、中国知网（CNKI）、Web of Science、PubMed等数据库从收录起始日期至2020年1月10日相关文献，逐步筛选后进行归纳探讨。
共纳入1篇中文文献和22篇英文文献，其中横断面研究9篇、干预性研究7篇、队列研究6篇以及巢式病例对照研究1篇。膳食模式常见的评价方法有膳食炎症指数（DII）、膳食炎症评分（ISD）、经验性饮食炎症模式评分（EDIP）、膳食依从性评分和健康饮食指数。地中海膳食模式和以蔬菜、水果、豆制品、鱼和奶制品摄入较高的健康膳食模式研究较多，共13篇。地中海膳食模式可降低C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、同型半胱氨酸（Hcy）、白细胞计数（WBC）和纤维蛋白原等炎症标志物，以及血管内皮生长因子、内皮功能评分等代谢性指标水平，改善慢性炎症性疾病，降低慢性病发生风险。健康膳食评分越高，促炎因子水平越低，即使未达到膳食推荐量，其饮食越健康，炎症因子水平越低。西方膳食模式可增加CRP、IL-6、E-选择素、黏附分子1（sICAM-1）和可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）等炎症因子浓度，以及2型糖尿病发病率和心血管疾病风险，但也有1研究未发现其与炎症标志物高敏C反应蛋白的关系。
膳食模式与人体免疫功能密切相关，不同膳食模式根据食物摄入特征具有不同的炎症潜力，可直接或间接地影响免疫功能。
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食物摄取是影响人体营养状况与健康水平的直接因素。早在19世纪末，已有研究发现机体营养状况与免疫功能的相关性，此后的许多研究也通过探索特定的营养素或食物与血浆免疫指标水平的关系或对免疫相关疾病风险的影响证实了营养与食物对机体免疫的作用[1]。近年来，在探讨膳食与疾病关系的研究中，膳食暴露经历了从单一营养素或食物到食物组或膳食模式的转变。发生这一转变的原因可能是人们逐渐认识到，人体每日摄入的食物是一个复杂的营养素组合，仅研究单一变量往往会忽略营养素或食物之间的相互作用。其次，由于某些营养素间高度相关，且单个营养素的影响往往较小，很难直接研究单一营养物质的作用。最后，营养素摄入水平常常由多种食物组合决定，潜在地受膳食模式影响。膳食模式是综合考虑了不同食物和食物组的种类、摄入量、频率和比例的一个膳食变量，可用以评估整体饮食结构中食物与营养素之间的协同、累积和拮抗作用，为营养流行病学提供强有力的方法学工具。
目前，国内外对营养和人体免疫的健康关系开展了大量研究，但多集中在特定的食物成分上，而膳食模式相关的研究相对较少。因此，本文系统回顾膳食模式与人体免疫功能及健康方面的研究，并对其进行比较和分析。
检索截至2020年1月10日的文献。数据库包括：（1）中文数据库：万方数据库、中国知网；（2）外文数据库：PubMed、Web of Science。根据相关文献中常用的主题和关键词，经讨论确定以营养素、食物、膳食结构、膳食模式、蛋白质、脂肪、维生素、膳食纤维作为营养相关中文检索词，炎症、炎性、氧化应激、免疫力、免疫作为免疫相关中文检索词；相应的以nutrients、food、diet、vitamin、dietary、nutrition作为营养相关英文检索词，immune、immunity、inflammatory、inflammation、oxidative stress作为免疫相关英文检索词。
初步筛选原始资料是已公开发表的文献，与人群相关的前瞻性、回顾性观察研究，随机对照试验等干预研究文献，资料收集方法科学、分析方法正确的文献。进一步筛选文献内容涉及膳食模式、饮食习惯、食物组与免疫关系的文献纳入本研究。
没有数据支持的文献和一般综述性文献，补充强化配方食品而改变饮食习惯的研究，特异性饮食治疗的研究，辅以运动的综合干预研究。
中英文检索词及检索逻辑和纳入排除标准经所有研究人员讨论后确定。所有文献由两名研究人员独立进行检索与筛选标题和摘要，下载相关文献全文，根据纳入排除标准进一步审查并提取相关信息。
根据检索词及检索逻辑得到中文文献4 193篇，英文文献1 341篇。经阅读篇名和摘要排除动物实验或细胞学实验、中文非核心期刊文献或不相关研究后纳入中文文献7篇，英文文献96篇。对初筛后合格的文献阅读全文剔除综述类或内容不相关研究，最终共纳入23篇文献作为本次系统综述证据；其中1篇中文，22篇英文；横断面研究9篇、干预性研究7篇、队列研究6篇以及巢式病例对照研究1篇。
2012年南卡罗莱纳大学癌症预防和控制项目的科学家首先提出了膳食炎症指数的概念[2]，通过结合膳食成分摄入量与常见炎症标志物之间的相关性用以评估膳食模式的抗炎或促炎能力。DII由45种初始膳食成分或营养素组成，包括宏量与微量营养素、其他膳食成分和食物，通常将具有炎症效应的膳食成分赋予炎性权重，该权重反映了其与常见的六种炎症标志物的相关性，即白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C-反应蛋白（CRP）。如果膳食成分与炎性指标呈正相关，则DII评分"+1"分，反之则"-1"分，若膳食成分没有炎症效应则记"0"分。最终膳食模式的数值为"负"时表示具有抗炎作用，数值为"正"时表示具有促炎作用，并且得分越高，炎症潜力越大。
2018年Agudo等[3]基于多中心数据库中的28种膳食成分及其相应的炎性权重计算ISD以反映饮食的炎症潜力。ISD计算方法与DII大致相同，但略有改进。（1）DII中使用总膳食脂肪摄入量计算炎症评分会高估饮食的炎症潜能，而ISD中膳食脂肪通过分别计算饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的3个炎症权重，减少高估的可能。（2）由于酒精的剂量依赖效应，ISD中酒精根据摄入量分级赋予权重，即摄入量<30~40 g/d赋值"-1"，摄入量>40 g/d赋值"0"。（3）DII评分是根据回顾1950—2010年文献构建的一个全球参考数据库，ISD中食物摄入量可根据研究人群的均值和标准差进行标准化。
2016年有学者开发并验证EDIP来预测饮食的炎症潜力[4,5,6]。EDIP评分基于39个食物类别和3种血浆炎症标志物水平[IL-6、CRP、肿瘤坏死因子受体2（TNFαR2）]，分析膳食模式与炎症指标的关系。通过将不同的食物组按照促炎或抗炎分类并赋值，最终EDIP得分越高的，促炎食物组越多，即代表促炎饮食模式。此外，Tabung等[5]在护士健康研究Ⅱ（Nursing Health Study，NHS Ⅱ）和卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study，HPFS）的两项大样本前瞻性队列研究中发现，与DII评分相比，EDIP评分更能预测炎症标志物的浓度。但也有研究发现高EDIP评分饮食与炎症相关疾病风险增加无关[7]。
抗炎饮食通常是指地中海饮食、全谷物和水果饮食、蔬菜和鱼饮食、高坚果饮食、谨慎饮食和素食等膳食模式。与人体免疫相关的抗炎饮食主要为地中海膳食模式，以下着重介绍地中海膳食模式与氧化应激、炎性、免疫以及相关疾病的关系。
3项随机对照试验表明，地中海膳食模式可以减少炎症反应并改善内皮细胞功能。2004年Esposito等[8]对意大利180例代谢综合征患者进行24个月的随机对照试验，干预组遵循地中海饮食，对照组遵循谨慎饮食（碳水化合物50%~60%、蛋白质15%~20%、总脂肪<30%）。结果表明，与对照组相比，干预组高敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-6、IL-7和IL-18等炎症因子浓度显著降低，内皮功能评分改善（-1.9±0.6，P<0.001），而对照组保持稳定（-0.2±0.2，P=0.33）。随访两年后，干预组有40例代谢综合征患者，而对照组仍有78例患者（P<0.001）。提示地中海膳食可有效降低代谢综合征的患病率，并改善内皮功能障碍和炎症标志物从而降低相关心血管病风险。2006年Ambring等[9]通过对22名36~51岁胆固醇水平正常的健康成年人进行随机交叉设计，受试者分别接受4周的地中海膳食和普通瑞典膳食。二者的不同在于：与普通瑞典膳食比较，地中海膳食由2倍膳食纤维、3~4倍抗氧化剂、近3倍多不饱和脂肪酸、2倍n-3脂肪酸、1/2饱和脂肪酸、1/2胆固醇，以及降低35%升糖指数组成。结果表明，地中海膳食可降低健康受试者血清磷脂n-6与n-3脂肪酸的比例（P<0.001），白细胞和血小板的数量（分别为10%，P<0.001；15%，P<0.05），以及血管内皮生长因子浓度（P<0.001）。提示地中海饮食期间炎症活动比普通瑞典膳食期间更低，从而带来有益影响。2011年Marin等[10]对20名65岁以上的健康老年人进行随机交叉设计，受试者分别食用为期4周的3种膳食模式：饱和脂肪酸膳食；低脂肪、高碳水化合物膳食；以及富含单不饱和脂肪酸的地中海膳食。研究发现，与另两种膳食模式相比，地中海膳食可改善血管内皮细胞激活或损伤导致的炎症紊乱，即降低多种细胞来源的微粒数量、活化和凋亡内皮微粒（endothelial microparticles，EMPs）浓度，并提高内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）数量（P<0.001）。同时，地中海膳食组超氧化物歧化酶活性较低（P<0.001），血浆β-胡萝卜素浓度较高（P<0.001），尿中异前列腺素和血浆硝基酪氨酸的浓度较低（P<0.05）。此外，地中海膳食组的缺血性反应性充血（IRH）发生率高于其他两种饮食（P<0.05）。结果表明，地中海膳食模式可以改善内皮损伤和功能障碍，减少氧化应激和炎症反应。
地中海膳食模式能减少慢性全身性炎症，并对代谢综合征、心血管疾病和其他慢性炎症性疾病的风险有着积极影响。2015年Martínez-González等[11]通过对7 447名55~75岁心血管病高危人群进行多中心随机对照试验发现，与对照组（低脂膳食）相比，地中海膳食（Med）+特级初榨橄榄油（EVOO）组和Med+坚果组的OR（95% CI）分别为0.70（0.53~0.91）和0.70（0.53~0.94）。同时在3 541名非糖尿病研究对象中，与对照组相比，Med+EVOO组和Med+坚果组发生糖尿病（273例）的OR（95%CI）分别为0.60（0.43~0.85）和0.82（0.61~1.10）。研究证明富含新鲜蔬菜的高不饱和脂肪和多酚的膳食模式可以成为心血管疾病一级预防的一种可持续及理想的模式。2004年Chrysohoou等[12]通过对希腊3 042名18~89岁无心血管病史的成年人进行横断面研究发现，与地中海膳食依从性评分最低三分位数的研究对象相比，最高三分位数的CRP水平降低了20%（P=0.015），IL-6水平降低了17%（P=0.025），同型半胱氨酸（Hcy）水平降低了15%（P=0.031），白细胞计数（WBC）降低了14%（P=0.001），纤维蛋白原水平降低了6%（P=0.025），同时TNF-α和淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）水平也观察到临界性下降。提示地中海膳食模式可改善较轻的全身性炎症和凝血机制，从而降低心血管疾病的风险。此外，膳食模式还可改善免疫介导的炎症性疾病。2018年Phan等[13]通过对法国158 361名18岁及以上人群中同时拥有银屑病问卷数据和膳食依从性数据的30 882名研究对象分析发现，依从性评分与严重银屑病呈负相关，第二和第三三分位数的OR（95% CI）分别为0.71（0.55~0.92）和0.78（0.59~1.01）。结果表明，地中海膳食依从性越好，银屑病进展越缓慢。
2005年Pitsavos等[14]分析上述希腊研究人群发现，与地中海膳食依从性评分最低三分位数的研究对象相比，最高三分位数的总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）水平高11%（P<0.01），氧化型低密度脂蛋白胆固醇（OX-LDL）浓度平均低19%（P<0.01）。进一步分析发现，TAC与橄榄油（ρ=0.54，P=0.002）、水果和蔬菜（ρ=0.34和ρ=0.31，均P<0.001）的摄入量呈正相关，与红肉的摄入量呈负相关（ρ=-0.35，P=0.02）。提示地中海膳食模式增强了人体抗氧化能力，而高饱和脂肪的膳食会降低抗氧化能力，诱发氧化应激。
地中海膳食模式中单不饱和脂肪酸含量较高，尤其以油酸为主，可通过表观遗传修饰改变免疫相关基因的表达，在人体免疫中发挥重要的抗炎作用。2012年Yubero-Serrano等[15]通过对20名健康老年人进行随机交叉干预试验，受试者分别接受3种为期4周的饮食干预：地中海膳食+辅酶Q10（Med+CoQ）、地中海膳食（Med）、富含饱和脂肪酸的膳食（SFA）。研究表明，与SFA组相比，Med和Med+CoQ组空腹钙网蛋白、IL-1-β和JNK-1基因表达较低，餐后p65、ikk-b、MMP-9、IL-1β、JNK-1、sXBP-1和Bip/GRP78基因表达较低，而餐后IKB-a基因表达较高。Med+CoQ组餐后p65和IKK-b基因表达较其他组降低（P<0.05）。另一项2014年研究结果表明，Med和Med+CoQ饮食对DNA损伤有保护作用，而SFA饮食的危险作用触发了依赖p53的DNA修复机制[16]。另外，2015年西班牙一项基于多中心随机对照试验的营养基因组学研究结果表明[11]，Med饮食干预的有益效果与遗传变异（相关基因包括：TCF7L2、APOA2、MLXIPL、LPL、FTO、M4CR、COX-2、GCKR和SERPINE1）在中间和最终表型上存在交互作用。提示遗传和表观遗传因素之间的相互作用能够更全面地解释地中海膳食模式对于心血管疾病的保护作用。
促炎饮食通常是指西方饮食、肉类饮食、快餐饮食、高脂饮食、高糖饮食、精制饮食等膳食模式，西方膳食模式是与人体炎症和免疫水平及相关疾病结局研究较多的一种膳食模式。
西方膳食模式与IL-6、CRP和纤溶酶原等炎症生物标志物水平的增高有关。2004年Lopez-Garcia等[17]通过对护士健康研究Ⅰ（NHS Ⅰ）中732名女性进行横断面研究发现，以红肉和加工肉类、糖果、甜点、薯条和精制谷物的高摄入为特点的西方膳食模式与CRP（r=0.21，P<0.001）、IL-6（r=0.08，P=0.006）、E-选择素（r=0.08，P<0.001）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）（r=0.04，P<0.001）和可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）（r=0.03，P=0.02）浓度呈正相关。另外，也有研究未发现西方特征的膳食模式与炎症标志物的关系。2008年Nanri等[18]对日本7 802名50~74岁非炎症相关疾病的老年人进行横断面研究，通过食物频率问卷数据确定四种膳食模式：健康、高脂肪、海产品、西式早餐膳食模式，并分析每种膳食模式与hs-CRP的关系。结果显示以红肉、加工肉类、脂肪为特征的高脂饮食模式和西式早餐模式均与hs-CRP浓度无关（P>0.05）。
此外，西方膳食模式与炎症性疾病的健康结局密切相关。2005年Schulze等[19]在NHSⅠ/Ⅱ中评估了与炎症相关的膳食模式与2型糖尿病发病率的关系，对NHS-Ⅰ中656例2型糖尿病患者和694例对照进行巢式病例对照研究发现2型糖尿病风险的增加与西方膳食模式相关OR（95CI%）为3.09（1.99~4.79），该膳食特征为高摄入含糖饮料、精制谷物、无糖饮料和加工肉类，低摄入葡萄酒、咖啡、十字花科蔬菜和黄色蔬菜；并对NHS-Ⅰ中的35 340名女性和NHS-Ⅱ中的89 311名女性随访糖尿病发病情况，证实长期坚持该膳食模式可能加剧炎症过程，增加2型糖尿病发病风险。高红肉类摄入是西方膳食模式的重要特征，2009年Nettleton等[20]通过对5316名年龄45~84岁、无心血管疾病和糖尿病的白人、黑人、西班牙人和中国人进行队列研究发现，高脂肪和加工肉类摄入的饮食与较高的心血管疾病风险相关[上五分位数比下五分位数的OR（95%CI）为1.82（0.99~3.35）]；而高摄入全谷物和水果的饮食与较低的心血管疾病风险相关，OR（95%CI）为0.54（0.33~0.91）。另外，高碳水化合物也是西方膳食的重要组成部分，2018年Meng等[21]比较3种类型的碳水化合物对心血管疾病预测指标的影响，如血清心脏代谢风险指标、脂肪组织炎症标志物和外周血单核细胞（PBMC）胆固醇流出能力。受试者为50~80岁的7名绝经后妇女与4名男性，体质指数（BMI）为20~35 kg/m2，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥2.6 mmol/L的高风险人群，每名受试者分别接受3个为期4.5周的饮食干预（单纯碳水化合物、精制碳水化合物和未精制碳水化合物），其中未精制碳水饮食中膳食纤维含量约是其他两种饮食的两倍。结果显示，与另两组饮食相比，精加工的饮食可提高空腹血清低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇浓度，但对其他心脏代谢风险指标影响不大。
除上述两种典型的膳食模式外，部分研究还通过膳食质量评分来分析更健康的膳食模式与人体免疫功能的关系。有研究分析膳食评分与炎症标志物和参与释放促炎因子的脂肪因子之间的相关性。2008年Nettleton等[22]通过对5 089名45~84岁的中老年人进行横断面研究发现，健康饮食模式与CRP、IL-6、Hcy和纤维蛋白原浓度呈负相关（P<0.05）；与HDL-C浓度呈正相关（P=0.002），而与三酰甘油浓度呈负相关（P=0.01）。2008年Fargnoli等[23]通过对NHS中1 922名无糖尿病或心血管病史的女性进行横断面研究发现，替代健康饮食指数（AHEI）评分与TNF-α（r=-0.12，P<0.01）、IL-6（r=-0.08，P<0.01）、CRP（r=-0.09，P<0.01）、E-选择素（r=-0.13，P<0.001）、sICAM-1（r=-0.07，P<0.05）等炎症标志物呈负相关，但是在进一步调整BMI后，相关不再具有统计学意义（P>0.05）；此外女性中最高五分位AHEI评分的CRP浓度中值比最低五分位AHEI评分的低41%（P<0.001），E-选择素浓度比最低五分位AHEI评分的低19%（P<0.001），且调整后仍有统计学意义（P<0.05），提示AHEI评分越高膳食模式越健康，并且健康的膳食模式通过改善血浆中脂肪因子或其他炎症标志物水平来预防糖尿病和动脉粥样硬化的发生。
另外有研究发现，即使未达到膳食推荐量的人群，其饮食模式与体内炎症因子水平具有同样相关性。2018年Orchard等[24]通过对44名绝经后早期乳腺癌患者进行横断面研究发现，在调整BMI后，整体HEI-2010评分越高（饮食越健康），促炎因子水平越低：IL-6（r=-0.26，P=0.10）、TNFR-2（r=-0.30，P=0.06）；在有化疗史的女性中，HEI-2010评分越高，IL-6（r=-0.67，P=0.009）和TNFR-2（r=-0.59，P=0.03）水平越低。此外，2015年Akbaraly等[25]对英国4 600名35~55岁的办公室文员进行为期6年的队列研究发现，与AHEI得分较低的参与者[2.01 pg/ml，95%CI（1.87~2.17）]相比，保持高AHEI评分和逐渐改善膳食质量的参与者的IL-6水平降低[1.84 pg/ml，95%CI（1.71~1.98）和1.84 pg/ml，95%CI（1.70~1.99）]，提示坚持健康膳食和逐渐改善膳食质量可能会降低长期炎症的风险。
本文通过收集国内外关于膳食模式与人体免疫功能的科学证据，认为膳食模式可以调节多种炎症标志物的水平，直接影响免疫系统；也可以通过调节代谢指标间接影响免疫系统。
营养流行病学的研究重点多为评价某一种膳食模式的依从性或健康质量与免疫相关指标或临床症状指标之间的关系，但是免疫结局指标与不同膳食评分的相关性不同[26]。由于不同的评分对食物摄入量或种类有着各自的特征，如脂肪种类及比例、酒精、钠的摄入等，虽然这些成分对整体健康的饮食很有意义，但它们可能并不是炎症所特有的[27]。因此可根据研究目的或膳食特征选择合适的膳食模式评分方法。另外，部分研究通过饮食炎症性评分来分析膳食炎症潜力与免疫相关慢性病风险之间的关系，但该类评分多是基于常见的3~6种血浆炎症标志物对不同食物组进行分类并赋值，而多种食物组或食物成分的组成可能会影响不止一条内皮功能障碍和炎症的途径，从而低估免疫炎症与疾病风险之间的关系。
目前膳食模式与人体免疫功能的研究以欧美等发达国家为主，仅1篇国内的观察性研究分析具有我国饮食特征的中老年膳食模式[28]。不同饮食文化和人群特征可能会导致研究结论的不一致，建议今后的研究可更加关注我国饮食特征的膳食模式与免疫炎症之间的关系，进一步探讨针对我国人群预防和改善免疫相关慢性病的膳食因素。
由于地中海膳食模式的饮食特点，多项研究中各组间比较的整体膳食差异几乎均为脂肪酸的总摄入量、种类及比例。而西方膳食模式则以红肉和加工肉类的高脂饮食，或高摄入精制碳水的整体饮食分析。营养素或食物均为膳食模式或膳食结构的组成部分，未考虑其相互作用的影响，以及更易受剂量或样本量的影响，会高估或低估营养与免疫的关系。因此应重视膳食模式对体内生物标志物作用的研究。此外，近年来有研究发现膳食中不饱和脂肪酸可通过调节某些促炎基因的表达而在体内发挥重要的抗炎作用，这一发现为膳食模式在营养基因组学研究中提供了可能的方向。
综上，在今后膳食模式评估方法的使用上要根据研究目的与饮食特征进行选择，同时可探索更完善的膳食评估方法。虽然不同人群的饮食模式存在一定程度的差异，但共同点多于差异。以全谷物、水果和蔬菜、低脂乳制品的高摄入、多不饱和脂肪酸来源丰富以及红肉或加工肉类、精制谷物和加工食品的低摄入为特征的膳食模式对多种健康结局有益。因此建议人们可以从健康的食物组变化开始，逐步改善日常饮食习惯，找到适合自己的同时又更加健康的膳食模式，从而为健康带来更大益处。
所有作者均声明不存在利益冲突
