胰源性糖尿病是指继发于胰腺外分泌疾病的一种特殊类型的糖尿病，2014年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）指南中将其命名为3c型糖尿病，以区别于典型的1型糖尿病和和2型糖尿病^［1］，约占所有糖尿病患者的1%~9%^［2］。胰源性糖尿病主要特征为胰腺内分泌及外分泌腺均受损，葡萄糖代谢紊乱范围从轻度损害到以低血糖频繁发作为特征的严重形式即脆性糖尿病，临床异质性大，诊治存在一定的挑战。

一项来自德国的研究显示，仅50%的胰源性糖尿病患者能够被正确识别并分型，最常被误诊为2型糖尿病^［3］。为了提高临床诊治率，有学者在2013年提出胰源性糖尿病的诊断标准^［4］：主要标准（需全部符合）：（1）存在胰腺外分泌功能不全（单克隆粪便弹性蛋白酶-1测试或直接功能试验）；（2）胰腺病变影像学证据（超声内镜、磁共振成像或CT）；（3）通过自身免疫指标排除1型糖尿病。次要标准：（1）胰岛β细胞功能受损（如稳态模型β细胞功能指数、C肽/血糖比值）；（2）无明显胰岛素抵抗（如稳态模型胰岛素抵抗指数）；（3）肠促胰素分泌障碍，如胰高血糖素样肽1（glucagon-like protein 1，GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽、胰多肽；（4）血清脂溶性维生素水平降低（维生素A、D、E或K）。其中，胰腺外分泌功能评估的方式主要包括：（1）吸收功能障碍相关检查：72 h大便脂肪含量测定：诊断金标准，一般认为脂肪含量>7 g/100 g大便可诊断吸收功能障碍；大便苏丹Ⅲ染色：简便、易行，阳性提示可能存在吸收功能障碍。（2）胰酶分泌障碍相关检查：粪弹性蛋白酶-1<100 μg/g粪便提示存在胰酶分泌障碍，100~200 μg/g提示可能存在胰酶分泌障碍，尚不能肯定。（3）测定胰液分泌：一般存在胰液分泌减少，尚无确切标准。

现有研究中使用的胰源性糖尿病的诊断标准还包括^{［5, 6］}：胰腺疾病后出现的糖尿病，有或没有胰腺外分泌功能不足及胰腺受损的影像学证据；或糖尿病同时存在慢性胰腺炎或反复发作急性胰腺炎；或胰腺癌之前3年内的糖尿病。

尽管存在上述标准，胰源性糖尿病的诊断仍存在许多问题，导致其难以明确诊断。比如，长病程的1型糖尿病和2型糖尿病可能出现胰腺外分泌功能缺陷^［7］，而糖尿病患者患急慢性胰腺炎及胰腺癌的风险本身即是升高的^［8］。此外，有胰腺炎病史者也可能合并发生1型糖尿病或2型糖尿病，而与其外分泌功能障碍无关。这些因素可能导致分型的重叠，为胰源性糖尿病的诊断带来较大的困难和挑战。

总之，胰源性糖尿病目前尚无肯定的诊断标准，但在临床工作中，对于任何一个新诊断的糖尿病患者在分型时均应考虑到胰源性糖尿病的可能，尤其是临床特征不似典型的1型糖尿病或2型糖尿病者，应当注意询问是否存在胰腺外分泌疾病及胰腺外分泌功能障碍的临床表现，以最大程度地减少漏诊或误诊的发生。

最初的研究认为胰源性糖尿病较罕见，仅占糖尿病的1%，目前研究认为占糖尿病患者的1%~9%，占住院糖尿病患者的9%，门诊可能因为没有询问胰腺疾病时而导致漏诊，文献报道仅有2.7%~50.0%的胰源性糖尿病得到正确诊断^［2］。

胰源性糖尿病常见的原因是慢性胰腺炎和胰腺癌。Hart等^［2］报道，胰源性糖尿病的病因分布为慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色病（7%）、囊性纤维化（4%）和胰腺手术切除（2%）。

1.慢性胰腺炎如何导致糖尿病：慢性胰腺炎患者中25%~80%患糖尿病，发展为糖尿病的危险因素包括与胰腺相关的因素（如胰腺炎病程长、外分泌功能不全、胰腺钙化、胰腺手术史、吸烟和饮酒）以及与2型糖尿病相关的因素（如年龄、体质指数和糖尿病家族史）^［2］。慢性胰腺炎发生糖尿病的机制包括：胰腺组织内炎症因子表达增加导致胰岛β细胞功能抑制及β细胞破坏，胰腺外分泌组织纤维化进展导致胰岛组织的破坏，共同导致胰岛素分泌下降^［9］。其次，慢性胰腺炎患者胰腺分泌胰多肽下降，导致肝脏胰岛素受体表达下降，进而导致肝脏胰岛素抵抗，补充胰多肽后可逆转^［10］，而炎症因子表达增加也可加重肝脏胰岛素抵抗。此外，由于吸收障碍，可能导致营养物质对肠促胰素的刺激减弱，进而导致餐后胰岛素分泌能力下降^［11］。

值得一提的是，急性胰腺炎后发生糖尿病的风险亦是增加的。研究者发现，急性胰腺炎后糖尿病发生率1年为15%，5年为40%^［12］。急性胰腺炎后10年糖尿病风险为对照组2.5倍，除外反复发作急性胰腺炎外，在轻型胰腺炎中同样是增加的^［13］。荟萃分析发现，急性胰腺炎后糖尿病发生率23%，远超同人群4%~9%糖尿病发生率^［12］。

2.胰腺癌如何导致糖尿病：胰腺癌患者50%合并糖尿病，80%合并血糖异常，与胰腺癌大小无关。胰腺癌合并糖尿病80%为新发，即发生在胰腺癌前2~3年，治疗胰腺癌（手术或化疗）可改善血糖^［2］。胰腺癌继发糖尿病的原因不同于其他胰源性糖尿病，主要机制为肿瘤释放因子引起的副肿瘤效应，导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，肿瘤切除后胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗可随之改善^［14］。这些肿瘤释放的因子可能包括Adrenomedullin^［15］、Galectin-3和S100A8/9等，其中Galectin-3和S100A8/9可能帮助鉴别新发糖尿病为2型糖尿病还是胰腺癌导致的糖尿病^［16］。

3.胰腺切除如何导致糖尿病：胰腺切除一方面导致胰岛组织的破坏和减少，胰岛素分泌减少；另一方面，胰多肽分泌下降引起肝脏胰岛素抵抗，共同引起血糖升高。胰头切除发生糖尿病风险高于胰体尾切除，因胰多肽的分泌主要来源于胰头，而胰尾主要分泌胰高血糖素。

对于胰源性糖尿病患者，应根据患者年龄、进食情况、营养状况、胰岛β细胞功能等制定个体化的营养与降糖治疗方案^［17］。首要的治疗目标是预防或治疗营养不良，控制脂肪泻，最大限度减少进食引起的高血糖。口服补充胰酶可增加脂肪吸收，减轻脂肪泻，增加脂溶性维生素的吸收，还可增加肠道氨基酸、脂肪酸等物质对肠促胰素的刺激，增加餐后胰岛素的释放，降低餐后血糖^［17］。但是，补充胰酶后营养吸收改善，也可能升高血糖，应配合调整饮食结构，适当控制饮食。

在降糖药物选择方面，目前尚无专门针对胰源性糖尿病患者进行的各种降糖药物的治疗有效性和安全性研究，主要根据患者特点及胰岛素缺乏程度进行选择。胰岛素缺乏的程度与疾病严重度和病程相关。20.9%的急性胰腺炎患者和45.8%的慢性胰腺炎在发生糖尿病5年后需要使用胰岛素治疗^［5］。由于可能存在外周胰岛素敏感性增加和胰高血糖素的缺乏，胰源性糖尿病患者需要的胰岛素剂量偏小，发生酮症酸中毒的风险更低，但更容易发生低血糖且从低血糖中恢复更慢，因此，胰岛素治疗期间应格外注意避免低血糖的发生^［17］。

在糖尿病早期血糖仅轻度升高或伴有明显的胰岛素抵抗时，二甲双胍可作为一线用药。虽从机制推测和部分非随机对照研究提示胰腺癌患者可能从二甲双胍治疗中获益，但小规模随机对照研究未发现二甲双胍可减少胰腺癌的进展及死亡率^［2，17］。由于二甲双胍主要的不良反应是恶心、腹部不适、腹泻和体重减轻，对于已经存在消化道症状的患者可能无法耐受。促泌剂如磺脲类和格列奈类因低血糖风险较高，应谨慎选择，在进餐不规律时可选择短效格列奈类餐前服用^［17］。肠促胰素类药物包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4抑制剂虽能促进胰岛素分泌，但GLP-1受体激动剂胃肠道副作用明显，且二者目前是否增加胰腺炎和胰腺癌风险尚存在争议^［18］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂因增加尿糖排泄，营养物质丢失，可能加重营养不良。胰腺外分泌功能障碍患者容易合并骨质疏松，而噻唑烷二酮类药物有增加骨折风险可能，应谨慎使用^［17］。

综上所述，胰源性糖尿病又称为3c型糖尿病，是继发于胰腺外分泌疾病的一种特殊类型的糖尿病，临床并不少见，容易被漏诊和误诊，应当引起临床医生的重视。由于同时存在胰腺内外分泌功能障碍及多种激素异常，胰源性糖尿病的病理生理机制复杂，临床表现异质性大，诊断及治疗均存在一定的挑战，尚需更多的研究以制定更有效的诊断标准和治疗方案。