甲状腺激素抵抗综合征(syndrome of resistance to thyroid hormone, RTH)又称甲状腺激素不敏感综合征(thyroid hormone insensitivity syndrome, THIS)，是由于患者甲状腺激素受体基因突变导致其结构及功能异常，致使甲状腺激素(thyroid hormone, TH)作用障碍，组织器官对TH敏感性降低，而产生以血清游离T₃(FT₃)和(或)游离T₄(FT₄)升高、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平正常或升高为特征的一种临床综合征^[1]。本病是罕见的常染色体显性或隐形遗传疾病，以家族性发病多见，但也有个别为散发病例。其发病过程涉及甲状腺激素的作用、转运以及代谢缺陷等多个方面^[2]。因此，RTH临床表现异质性大，常被误诊为常见的甲状腺疾病而给予不恰当治疗。近期本科收治1例RTH患者，从起病到确诊历时6年余，反复尝试多种治疗方法，过程波折，现分析如下。

患者女性，23岁，因"反复多食、易饥、易怒伴颈前肿大6年余"于2019年3月入院。

患者6年前(2012年11月)无明显诱因下出现多食、易饥、易怒，起病时伴心悸、手抖及颈部肿大。至当地医院查甲状腺Ⅱ度肿大，心率100次/min，体重42 kg，甲状腺功能检测结果显示FT₃ 11.8 pmol/L(正常参考值3.5～6.5 pmol/L，下同)，FT₄ 51.07 pmol/L(11.5～22.7)，TSH在正常范围(未见化验单)；遂诊断为"Graves病"，并予丙基硫氧嘧啶(PTU)100 mg tid、普萘洛尔10 mg tid治疗后，患者症状可稍缓解。半个月后患者症状再次加重，先后2次查甲状腺功能：FT₃ 10.35 pmol/L、FT₄ 30.66 pmol/L、TSH 4.075 mIU/L(0.550～4.780)；FT₃ 10.50 pmol/L、FT₄ 29.57 pmol/L、TSH 5.816 mIU/L，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)未见异常。甲状腺彩超：甲状腺增大，其内回声及血流改变，考虑甲状腺功能亢进；甲状腺左侧叶10 mm×7 mm低回声团块，右侧叶10 mm×6 mm混合性声块，性质待定，考虑结节性甲状腺肿可能性大。垂体MR平扫＋增强未见明显异常。后行甲状腺穿刺，结果提示"毒性甲状腺肿"。予以甲疏咪唑(赛治)15～30 mg qd口服，经治疗后患者症状无缓解。

2013年起患者自觉颈部较前明显肿大，伴易饥、多食、心悸、多汗。后因症状无法缓解，2013至2014年反复多次就诊于不同医院。期间查甲状腺功能波动于：FT₃ 9～11 pmol/L，FT₄ 25～35 pmol/L，TSH 4～47 mIU/L，先后被诊断为"甲状腺毒症、甲状腺功能亢进症(甲亢)、选择性垂体甲状腺激素不敏感综合征，结节性甲状腺肿"。曾反复多次予以比索洛尔(1.25～5 mg qd，18个月)、泼尼松(5 mg qd，2周)、地塞米松(0.75 mg qd，1个月)、左甲状腺素(优甲乐50 μg qd，4个月)、甲状腺素片(40 mg qd，1个月)及溴隐亭(2.5 mg qd，2个月)等多种药物治疗，自诉心悸可缓解，但仍反复出现多食、易饥，且颈前肿物无明显缩小。经治疗后甲状腺功能波动于：FT₃ 9.54～17.05 pmol/L、FT₄ 34.99～45.75 pmol/L，TSH 1.634～7.308 mIU/L。

因症状反复，2015年至甲状腺外科就诊，诊断为"甲状腺功能亢进、甲状腺结节"，遂行"甲状腺次全切除术"，术后病理提示"弥漫性毒性甲状腺肿"(图1)。经手术治疗后患者多食、易饥、易怒症状较前明显缓解，但出现乏力，无畏寒、纳差、少汗，多次复查甲状腺功能，FT₃波动于4.07～7.12 pmol/L、FT₄波动于12.35～17.41 pmol/L, TSH>150 mIU/L，考虑患者"原发性甲状腺功能减退"，服用优甲乐50 μg qd后，自觉乏力较前减轻。

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图1

患者甲状腺次全切除术后病理(2015年)

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注：A和B：左侧甲状腺组织2块，8 cm×4 cm×3 cm，切面灰红色，实性，质软，润泽；C：右侧甲状腺组织1块，7 cm×5 cm×4 cm，切面淡红色，实性，质软，润泽；病理诊断：标本符合弥漫性毒性甲状腺肿

图1

患者甲状腺次全切除术后病理(2015年)

2016年4月患者再次出现心悸、手抖、多汗伴月经紊乱。在当地医院查甲状腺功能：FT₃ 7.12 pmol/L，FT₄ 32.04 pmol/L，TSH>150 mIU/L；垂体MR平扫＋增强提示"垂体左侧微腺瘤可能(4 mm×3 mm)"，诊断为"中枢性甲亢、TSH微腺瘤待排"。当地考虑患者症状较轻，未行垂体手术治疗，予停用优甲乐，并改服溴隐亭2.5 mg qd，此后月经规律，但心悸等症状无明显改变。后每年复查垂体MR平扫＋增强无变化。2018年4月起自觉颈前肿大，伴心悸、易怒。查甲状腺功能：FT₃ 6.76 pmol/L，FT₄ 21.38 pmol/L，TSH>150 mIU/L；甲状腺彩超：残余甲状腺两侧叶弥漫性病变(甲状腺左侧叶多发囊性结节，最大17.5 mm×9.8 mm，内见胶质，未见钙化)，后自行停用溴隐亭。

2019年2月复查甲状腺功能：FT₃ 6.78 pmol/L，FT₄ 22.59 pmol/L，TSH>150 mIU/L；甲状腺彩超：残余甲状腺左侧叶混合回声结节54 mm×33 mm×21 mm，考虑结节性甲状腺肿(ACR-TIRADs 2类)。故就诊于本院，门诊拟"促甲状腺激素不恰当分泌综合征"收住入院。既往史无特殊，儿童期食欲正常，无喂养困难或暴食，生长、智力发育与同龄儿童相同，学习成绩中等。未婚，自然流产1次。否认头颈部放射线接触史。父母体健，无甲状腺疾病病史。否认家族中有类似疾病病史。入院体格检查：脉搏69次/min，血压107/69 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体重38 kg，身高151 cm，BMI 16.7 kg/m²；体形消瘦，眼征阴性；颈部可见手术瘢痕，甲状腺左侧叶Ⅱ度肿大，质韧，无压痛，甲状腺右侧叶未触及，未闻及血管杂音，颈部淋巴结未触及肿大；心率69次/min，律齐，无杂音；肺部、腹部查体无特殊；无胫前黏液性水肿。

入院后予完善相关检查。血常规、尿常规、粪常规、生化、血脂未见明显异常。甲状腺功能：FT₃ 5.21 pmol/L，FT₄ 18.26 pmol/L，TSH>150.000 mU/L。TRAb 0.30 U/L(0.00～1.75)，降钙素<2.00 pg/mL(0.0～11.5)。皮质醇节律、生长激素、胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子结合蛋白3、性激素、催乳素等均正常范围。甲状腺彩超：甲状腺术后，残余甲状腺两侧叶弥漫性病变、多发混合性及囊性结节(ACR-TIRADs 1～2类)。垂体MR平扫＋动态增强考虑未除外微腺瘤可能，建议结合临皮下注射，q8h共3次，于0、2、4、6、8、24 h分别抽血查甲状腺功能)结果提示，该患者2～24 h的TSH抑制率为52.0%～66.9%(按TSH 150 mIU/L计算，表1)。综合分析患者病史及检查，考虑患者垂体型甲状腺激素抵抗综合征与垂体TSH瘤相鉴别。后送外周血行甲状腺激素受体(THR)β(1-10号外显子)基因检测，结果呈阳性，考虑受检者携带致病的THRβ基因变异位点，明确其RTH诊断；再次完善其父母甲状腺功能及THRβ基因检测，结果显示患者父母甲状腺功能处于正常范围，基因检测结果未见异常(图3)。

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图3

患者THRβ基因检测结果

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图3

患者THRβ基因检测结果

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表1

患者生长抑素试验结果

表1

患者生长抑素试验结果

时间	FT3(pmol/L)	FT4(pmol/L)	TSH(mIU/L)	TSH抑制率(%)
0 h	5.81	25.07	>150.000	0
2 h	6.14	21.52	65.363	56.4
4 h	5.75	20.74	49.552	66.9
6 h	6.18	20.64	57.063	61.9
8 h	6.75	22.78	71.972	52.0
24 h	7.49	24.12	68.489	54.3

注：甲状腺功能正常参考值：FT₃ 3.5～6.5 pmol/L，FT₄ 11.5～22.7 pmol/L，TSH 0.550～4.780 mIU/L；TSH基础值按150 mIU/L计算

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图2

患者垂体MR平扫＋动态增强

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注：A和B:腺垂体形态较饱满，向上膨隆(上下径约7.8 mm)；垂体后叶T1WI高信号存在；C和D:动态增强扫描垂体强化稍欠均匀，垂体下份稍偏左侧见一可疑低强化结节(直径约2.0 mm);垂体柄下段稍向左侧偏斜

图2

患者垂体MR平扫＋动态增强

RTH为罕见的遗传性疾病，大约每40 000～50 000名新生儿中有1例RTH患者，但其确切发病率尚不清楚^[3,4]。该病约80%为家族性发病，但仍有近20%呈散发性病例^[5]。RTH首先由Refetoff等^[6]于1967年报道，但直至1988年Usala等^[7]才首次证实RTH与THRβ突变相关。迄今为止，已经报道了176种可能的THRβ基因突变^[8]。THRβ基因的杂合致病突变是RTH最常见的病因，在超过80% RTH患者中可以检测到有意义的THRβ基因突变^[9]。

TH可作用于全身多个器官，但不同靶器官对TH的依赖及敏感性不同。THR是人体TH的主要受体，可分为THRα和THRβ两种亚型。最新的分类标准依据突变受体亚型的不同将该综合征命名为THRβ基因突变致RTH(RTHβ)和THRα基因突变致RTH(RTHα)^[8]。由于基因突变的多样性以及靶器官THR对TH抵抗严重程度的不同，RTH患者间的临床表现异质性极大，可由无任何症状直至呈现典型甲亢或甲状腺功能减退(甲减)表现。此外，在具有相同变异的同家族不同成员间，甚至同一例患者的不同病程中均可能出现截然不同的临床表现。据统计，RTH患者的临床表现主要为：甲状腺肿(66%～95%)，心动过速(33%～75%)，情感障碍(60%)，注意力不集中/过度兴奋(40%～60%)，低体重(33%)和骨龄延迟(29%～47%)^[10]。

根据临床表现和实验室检查评估不同组织对甲状腺激素的抵抗程度，临床更倾向于将RTH分为3种类型^[11]：全身抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone, GRTH)、选择性垂体抵抗型(pituitary resistance to thyroid hormone, PRTH)、选择性外周抵抗型(peripheral resistance to thyroid hormone, PerRTH)。各型特点见表2。

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表2

RTH 3种类型的鉴别要点

表2

RTH 3种类型的鉴别要点

分型	GRTH	PRTH	PerRTH
发病率	最常见	不常见	极罕见
特点	垂体和外周组织均对TH不敏感，TH代偿性增高	仅垂体对TH不敏感，TSH过度分泌，TH合成增加；而外周组织对TH反应正常	仅表现外周组织对TH不敏感，垂体TSH细胞对TH的反应正常
临床表现	大多数无临床表现，少部分表现为甲减	轻度或中度甲亢，但无突眼、胫前黏液性水肿	多表现为甲减
甲状腺功能	血TH升高、TSH正常或升高	血TH升高、TSH正常或升高	血TH升高、TSH正常或升高
治疗方法	通常不需要治疗，出现甲减表现可予补充甲状腺激素	对症治疗为主，三碘甲腺乙酸(THRIAC)可能有效，不推荐使用抗甲状腺药物	补充甲状腺激素

注：GRTH:全身甲状腺激素抵抗型；PRTH:选择性垂体甲状腺激素抵抗型；PerRTH:选择性外周甲状腺激素抵抗型；TH：甲状腺激素

RTH患者临床表现复杂，加之非专科医生对该病认识不足，在诊治过程中极易出现误诊和漏诊。对于儿童及青少年患者如不能正确诊断，可能会造成不可逆的严重后果。临床对于下列患者应考虑必要时完善THRβ基因检查，排除有无RTH。(1)甲状腺肿大，无甲状腺功能异常表现，血TH多次明显升高者；(2)甲状腺肿大，临床表现为甲减但血TH升高者；(3)甲状腺肿大，临床表现为甲亢，血TH与TSH水平同时升高且排除垂体占位者；(4)甲减患者即使使用较大剂量甲状腺素但临床疗效不明显者；(5)甲亢患者采用多种治疗方法但仍症状反复者；(6)一级亲属中罹患RTH者^[12]。

垂体TSH瘤患者与RTH患者有类似的临床及生化表现，在临床工作中尤其需要对二者进行鉴别诊断。基因诊断是目前确诊RTH最直接的方法，但依据目前检测技术，仍可能有部分RTH患者无法明确具体基因突变位点。该类RTH患者与垂体影像学阴性的TSH瘤患者在鉴别诊断中存在较大难度，临床需要结合其他功能试验，如促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)刺激试验、L-T₃抑制试验、生长抑素试验等综合判断。但TRH和L-T₃在国内不易获得，因此限制了TRH刺激试验和L-T₃抑制试验在临床上的应用。生长抑素试验是国内常用的用于鉴别RTH与垂体TSH瘤的功能试验。目前，生长抑素试验多用生长抑素类似物奥曲肽来完成。一般认为，TSH瘤患者血清TSH能相对较好地被生长抑素抑制，RTH患者则对生长抑素反应低下。然而，在临床实际应用中，生长激素抑制试验的判定切点尚未统一，不同医院的抑制率报道存在大范围的重叠。上海瑞金医院报道，其TSH抑制率在RTH和TSH瘤患者分别为52.33%和77.02%^[13]。中国人民解放军总医院、上海华山医院报告TSH瘤的TSH抑制率分别波动于37.4%～91.8%及46.5%～94.1%^[14]。Teramoto等^[15]研究发现，在14例垂体TSH瘤患者中，10例患者的TSH抑制率>50%，但仍有4例患者TSH分泌未受明显抑制。在临床上还应注意，RTH可同时合并垂体TSH瘤，TSH瘤的发生可能与垂体组织THRβ体细胞突变有关^[16,17]。

目前对RTH的治疗尚无根治性方法，治疗主要目的在于改善患者症状而不是恢复正常TH水平。事实上，大多数RTH患者并无临床表现，其血清TH和TSH的升高可能是机体维持正常代谢的主动调节过程。在高水平TH的代偿作用下，患者可以正常生长发育，临床仅表现为轻度的甲状腺肿大，故对该类患者可予密切观察，暂不采取具体治疗措施。有文献报道，RTH患者应用抗甲状腺药物后，在TH水平下降的同时，部分患者出现明显甲状腺功能减退表现，对于儿童RTH患者，甚至导致生长发育迟缓^[18]。因此，在临床工作中，应注意避免采用单纯以降低血清TH水平为目的的治疗措施。对于临床表现为甲状腺功能减退的RTH患者，目前主张可予以甲状腺激素治疗，使机体尽可能达到正常的代谢状态。对于明显心悸、多汗等甲亢表现的患者，β受体阻滞剂对症治疗有助于RTH患者症状缓解。三碘甲腺乙酸(THRIAC)是T₄的代谢产物，与THRβ的亲和力高于T₃，且降解快，可降低TSH及TH水平，减轻甲状腺肿大，在临床应用中有一定疗效。其他药物如糖皮质激素、多巴胺激动剂等的疗效有待观察。随着诊疗技术的发展，基因治疗可能是RTH较有前景的治疗方法之一。

回顾文中RTH病例，该患者为青年女性，青少年期反复出现甲状腺毒症症状，生化结果提示FT₃、FT₄升高且TSH不被抑制，垂体MRI检查未发现明确占位性病变，故临床考虑诊断为RTH(垂体型)，最终通过基因检测确诊。然而，患者父母基因检测未见相关突变位点，考虑该患者为散发病例。在确定患者为其父母生育后，其发病有以下2种可能：(1)生殖细胞嵌合体：父母双方其中一方生殖细胞中部分细胞发生突变，携带该变异位点的细胞占据部分比例，并经减数分裂及受精后遗传给子代；(2)新发变异：父母双方其中一方生殖细胞中，偶发单个生殖细胞在减数分裂过程中发生变异，并经过受精后遗传给子代。综合分析该患者近6年的诊治过程，可发现其曾被诊断为各种常见甲状腺疾病，并接受过除¹³¹I外几乎所有甲状腺疾病的治疗方法。例如被诊断为Graves病并接受抗甲状腺药物治疗，也曾被拟诊为RTH并间断应用优甲乐、甲状腺素片、地塞米松片、溴隐亭治疗；治疗期间，患者症状反复，甲状腺功能始终未恢复正常。后患者行甲状腺双侧叶次全切除，尽管术后甲状腺毒症症状短时间内有缓解，但TSH水平进行性升高，TH分泌代偿性增加，甲状腺再次肿大并出现甲状腺功能亢进相关症状。本次住院期间，结合患者病程，首先完善基因检测以明确RTH诊断。结合其临床表现，考虑患者甲状腺毒症不明显，暂未给予相关药物缓解症状并建议其随访观察。出院3个月后，患者因颈部肿物影响美观至外科就诊，术前甲状腺功能示FT₃ 7.5 pmol/L，FT₄ 26.04 pmol/L，TSH 132.90 mU/L；行甲状腺肿物细针穿刺活检术提示良性结节(图4)，后局麻下行甲状腺左侧叶肿物微波消融术。术后无明显不适，目前仍持续门诊随访。

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图4

甲状腺左叶结节细针穿刺细胞病理活检结果

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注：涂片见大量滤泡上皮细胞，符合良性结节

图4

甲状腺左叶结节细针穿刺细胞病理活检结果

RTH属于内分泌罕见病，表现复杂多样，临床发现FT₃、FT₄升高而TSH不被抑制时应考虑本病的可能。诊断主要是排除检验误差、详细询问家族史、完善RTH相关基因检查鉴别垂体TSH瘤。仔细分析患者临床症状与实验室检查的关系可避免RTH的漏诊、误诊。RTH目前尚无特效的治疗方法，多以对症治疗为主，抗甲状腺药物、¹³¹I、手术等通常不作为首选治疗手段。