Burkitt淋巴瘤(BL)为儿童时期最常见淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%～40%。近年，随着短疗程、高强度化疗方案应用于BL患儿的治疗，其预后显著改善，但是仍有少部分患儿于治疗中发生疾病进展或复发，并且复发/难治性BL患儿的预后极差。目前，国内外对于复发/难治性BL尚无有效、统一的治疗方案。笔者拟对BL的发病机制、儿童BL复发的影响因素、复发/难治性儿童BL的耐药机制及治疗策略等方面，综述国内外相关研究进展，旨在寻找复发/难治性儿童BL的有效治疗方案，以期提高患儿预后。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
Burkitt淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)为儿童较为常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)病理类型之一。根据BL发病人群的不同，其可分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性BL，其中约90%患者存在C-Myc基因断裂重排，EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染几乎存在于所有的地方性BL患者中，散发性和免疫缺陷相关性BL患者的EBV感染率为30%～40%[1]。我国>50% BL患者就诊时，已处于疾病进展期(St.Jude分期Ⅲ～Ⅳ期)[2,3]。BL患者对化疗非常敏感，治愈率可达80%～90%，但仍有约10%患者发生复发或因疾病进展死亡[1,4]。目前，随着分子生物学技术的发展，一些新的BL发病机制被逐渐发现。随着对BL发病机制的深入探索，有望为该病的诊断和治疗提供新的理论依据。笔者拟就BL的发病机制、复发影响因素、耐药机制，以及复发/难治性BL患儿的治疗策略等方面的研究进展综述如下。
C-Myc基因是一种原癌基因，其编码的C-Myc蛋白为一种细胞转录因子，后者参与细胞周期调控、细胞分化和凋亡等生命活动，进而影响细胞的增殖、代谢和生长。C-Myc蛋白过表达，可导致正常细胞向肿瘤细胞转化。C-Myc基因突变后，可使C-Myc蛋白的表达不受细胞周期的严密调控，导致其表达量、活性及稳定性增加，C-Myc基因突变可能发生在B细胞生发中心的体细胞高频突变之后[5,6]。C-Myc基因重排是BL的典型分子遗传学改变之一。C-Myc蛋白表达呈阳性的BL患者中，约80%患者存在C-Myc与免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain，IgH)14q32易位，约10%患者存在C-Myc与免疫球蛋白轻链(immunoglobulin light chain，IgL)κ或λ(2p12或22q11)易位[7,8]。多数C-Myc基因突变是由体细胞突变所致，通常表现为点突变或外显子1缺失。部分BL患者表现为IGH/BCL2融合基因，BCL6基因断裂；或者C-Myc蛋白表达呈阴性，伴11q缺失，缺失位点位于11q23.2-q23.3、11q24[9,10]。TP53基因突变在BL患者中亦常见，约35% BL患者存在TP53基因突变，该选择性突变是由于C-Myc基因过表达所致。
转录因子T细胞因子(T cell factor，TCF)-3是BL发病的另一重要因素。BL患者体内，TCF-3存在于IgH基因30增强子中，可通过上调IgH和IgL基因的表达水平，增加细胞表面断裂点簇集区(breakpoint cluster region，BCR)的表达[6]。此外，TCF-3可以通过细胞周期蛋白D3(cyclin D3，CCND3)信号通路，提高BL细胞周期和增殖。并且TCF-3可刺激致癌基因发生突变，稳定CCND3的表达、分化和增殖，从而介导BL细胞G1-S期的转变。约67% BL患者存在磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)活性下降，而PI3K活性亦依赖于TCF-3。TCF-3可以调节PTPNT6基因表达，在部分BL患者中，PI3K信号通路增加PTEN基因的突变，进一步促使BL的发生[6]。
国外文献报道，儿童成熟B细胞淋巴瘤的复发率为5%～7%，与北京儿童医院院报道的8.9%较接近[11]，提高复发BL患儿的预后成为国、内外相关研究者关注的焦点。目前，儿童BL复发后治疗，尚无有效、统一的方案。
黄爽等[11]回顾性分析北京儿童医院2005-2016年收治的212例成熟B细胞淋巴瘤患儿的临床病例资料发现，19例患儿复发，其中BL患儿为17例，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)为2例，早期复发为2例，晚期复发17例；19例复发患儿中，10例患儿接受挽救性治疗，3例接受自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation，auto-HSCT)；患儿5年总体生存(overall survival，OS)率为(21.1±0.1)%，复发后完全缓解(complete remission，CR)率为30%。对19例患儿的相关临床资料进行的单因素分析结果显示，BL复发的危险因素包括BL病理亚型、中期评估时仍存在残留病灶及化疗延迟(P<0.05)；影响BL复发患儿预后的危险因素包括早期复发、中枢神经系统复发、复发后化疗不能达CR(P<0.05)[11]。Jourdain等[9]总结1989-2007年接受高剂量、短疗程LMB(Lymphomas Malines B)方案治疗的1 322例儿童及青少年成熟B细胞淋巴瘤患儿的临床资料，结果显示，67例患儿复发，其中BL复发患儿为10例；67例复发患儿中，65例接受挽救性化疗后，33例患儿达CR，中位随访时间为6.4年时，5年OS率为29.9%，19例患儿获得长期CR。该研究对复发患儿的临床资料进行多因素分析结果显示，BL复发患儿预后良好的独立保护因素包括单部位复发、初诊危险度分组为A或者B组(乳酸脱氢酶水平≤2倍正常参考值)、复发时间≥6个月(P<0.05)[9]。Intermesoli等[12]纳入105例BL成年患者的前瞻性研究结果显示，所有患者经高强度化疗后，复发率仅为10%(11/105)，并且确诊25 d内接受化疗患者的复发率低于确诊25 d后接受化疗者，但是差异无统计学意义(7%比15%，P＝0.34)。因此，该研究者推测，BL成年患者确诊后化疗无延迟，可能降低其复发率。Kim等[13]总结125例BL和成熟B细胞淋巴细胞白血病患儿的临床资料发现，19例复发/难治性患儿中，12例为早期复发(复发时间≤化疗后6个月)，7例为晚期复发(复发时间>化疗后6个月)；19例复发/难治患儿的5年OS率为(31.6±10.7)%，并且晚期复发患儿的5年OS率显著高于早期复发者[(57.1±18.7)%比(16.7±10.8)%，P＝0.014]；化疗达到CR患儿(n＝7)的5年OS率显著高于未获得CR者(n＝12)(P<0.001)；化疗后桥接HSCT患儿(n＝4)的5年OS率亦显著高于未桥接HSCT者(n＝15)(P<0.010)。综上所述，BL复发的危险因素为延迟化疗，影响BL复发患儿预后的危险因素包括多部位复发、初诊时危险度分组为C组、早期复发(复发时间≤化疗后6个月)、复发时伴骨髓及中枢神经系统复发、复发后对化疗不敏感。
目前，儿童及成年人复发/难治性BL的耐药机制尚未明确。近期，Harrington等[14]在Leukimia发表的关于难治性BL转录机制的论文引起相关研究者的重视。该研究结果证实，C-Myc基因是导致难治性BL对化疗药物发生耐药的机制，而稳定C-Myc蛋白表达较使其失活，更有益于BL患儿取得良好的化疗疗效，以及减少化疗药物耐药发生。该研究从药理学角度进一步验证上述结论，抑制糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase，GSK)可使C-Myc蛋白降解，从而降低难治性BL细胞系对多柔比星等抗癌药物的反应，使肿瘤细胞保持较好的稳定性[14]。动物实验结果显示，同种异体移植和BL患者来源的异种移植(BL patient-derived xenografts，BL-PDX)小鼠模型中，GSK3抑制剂(GSK3 inhibitor，GSK3i)均可增强多柔比星对BL细胞的诱导凋亡作用[14]。同时，GSK3i促进小鼠体内BL细胞的肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)和调亡受体激动剂的生成[14]。由此推测，GSK3i联合化疗药物能改善难治性BL患者的预后，提高其对化疗药物的敏感性。
目前据国内、外文献报道，复发/难治性儿童BL的一线治疗方案为利妥昔单抗联合高强度化疗。研究结果显示，晚期BL成年患者接受利妥昔单抗联合化疗的疗效，较单独接受化疗者提高20%，而晚期BL患儿的疗效可提高10%[15]。复发/难治性儿童BL常用的挽救性化疗方案包括ICE(异环磷酰胺＋依托泊苷＋卡铂)、EPOCH(依托泊苷＋多柔比星＋长春新碱＋环磷酰胺＋地塞米松)方案等，患儿经化疗达到CR2后，应尽早行异基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)。但是通常复发/难治性BL患儿对化疗药物易产生耐药，采用二线化疗方案通常难以达到CR2，从而使其失去allo-HSCT的治疗机会。近期，Rigaud等[16]总结法国LMB协作组治疗复发BL或Burkitt白血病患者的疗效发现，复发BL患者再次接受利妥昔单抗联合高强度化疗的疗效并不乐观，虽然复发患者再次化疗的反应率可达60%，但最终仅40%患者可达CR2，而挽救性化疗中是否联合利妥昔单抗，对于复发BL患者的预后似乎无显著影响。而化疗药物联合CD19-嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)或B细胞靶向药物治疗，似乎有望提高复发/难治性BL患者的疗效[14]。目前，BL患儿的复发及耐药机制尚未明确，因此相关研究者应不断探索BL的复发及耐药机制，寻找有效的治疗方案，使复发/难治性BL患儿经治疗后尽快达到CR2，以期待尽早接受allo-HSCT，从而实现长期CR的可能。
目前，复发/难治性BL患儿可行、有效的二线治疗方案报道数量较少。但是，近年已有研究者对复发/难治性成年BL患者，进行以靶向药物、抗体治疗、细胞治疗等新型药物作为二线治疗方案的尝试。笔者期待这些药物能尽快进入儿科领域的治疗，为早期复发的BL患儿带来希望。复发/难治性BL常见的二线治疗药物包括抗体治疗和CAR-T免疫疗法。
第2代CD20单克隆抗体已被应用于治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤成年患者。第3代CD20单克隆抗体属于人源化抗体或全人源抗体[17]，其中ofatumumab已在美国和欧洲获准上市，用于治疗B细胞淋巴瘤；而veltuzumab和ocrelizumab尚处于临床试验阶段。第3代CD20单克隆抗体的体外实验数据显示，AME-133v与自然杀伤(natural killer，NK)细胞表面Fc受体结合能力很强，并且其杀伤B细胞的效率是利妥昔单抗的10倍[18,19]。blinatumomab为CD19、CD3双靶点单克隆抗体，目前其已被应用于治疗CD19呈阳性的复发/难治性B细胞肿瘤成年患者的治疗，特别是针对部分应用CD20单克隆抗体治疗后复发的患者[20,21]。
2010年，Jensen等[21]首次报道，采用第1代CAR-T(CDl9-CAR-T)治疗2例滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)患者，均未获得缓解。这可能是由于第1代CAR-T在患者体内存活时间较短，仅为1～7 d所致。随后，美国国家癌症研究所进行了一系列采用第2代CAR-T双靶点CD28/CD19-CAR-T治疗NHL的临床试验。2010年，Kochenderfer等[22]首次采用第2代CD19-CAR-T治疗1例FL患者，该患者接受2次CDl9-CAR-T输注后，CD19-CAR-T在其体内持续存活27周，并且疗效达部分缓解。目前，尚无CAR-T免疫疗法在儿童BL中应用的报道。
随着研究者对儿童BL探索的不断深入，影响该病复发的高危因素不断被确认，尽早诊断、治疗是提高复发/难治性BL患儿预后的关键因素。对于复发BL患儿的治疗，目前国内、外尚无有效、可行的方案，高强度的二线化疗方案联合利妥昔单抗仍为复发BL成年患者的首选挽救性治疗方案。目前，研究者正致力于尽快阐明BL复发及耐药的机制，以期为复发/难治性儿童BL的治疗提供新的方向。同时，期望抗体治疗、CAR-T免疫疗法等新的治疗方法，能够尝试应用于复发/难治性BL患儿，从而改善其预后。
所有作者声明均不存在利益冲突
