伴有高级别转化的胰腺实性假乳头状肿瘤相对罕见，该文报道1例33岁的女性病例，显微镜下肿瘤由囊性区、假乳头区和实性区构成，实性区可见大片出血坏死，假乳头区可见松散的上皮样细胞包绕纤维血管轴心，肿瘤细胞呈圆形和卵圆形，胞质丰富嗜酸性，核圆形，部分细胞异型性明显，并可见瘤巨细胞；免疫表型：肿瘤细胞转录因子E3（TFE3）阳性、β-catenin胞质阳性，极少数胞膜不连续性阳性，未见核阳性表达。该例形态学及免疫表型不典型，易误诊为胰腺神经内分泌肿瘤。该文描述其组织学特点、免疫表型，阐述其诊断要点，并复习和总结相关文献。
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患者女，33岁。因右中上腹隐痛1个月余于2020年1月27日就诊于南京医科大学第一附属医院。体检：右中上腹部触及6 cm×6 cm质硬肿块，有压痛、深压痛。查腹部CT示：十二指肠降部见类圆形肿块影（图1），大小6.6 cm×6.2 cm，增强扫描动脉期边缘明显强化，内伴无强化低密度区，肿块局部破裂与肠腔相通。胰腺、脾脏形态、大小及密度未见异常，胰周脂肪间隙清楚。胃镜所见：十二指肠乳头明显肿大，开口及其周围溃烂。超声所见：十二指肠乳头见巨大不规则低回声区，内部回声不均匀，挤压胰头及钩突，胰管无明显扩张，胰腺实质内未见异常回声，胆总管无扩张，周围未见肿大淋巴结。实验室检查：糖链抗原19-9（CA19-9）5.62×103U/L，癌胚抗原0.9 μg/L，甲胎蛋白1.55 μg/L，均为正常水平。2020年2月4日患者在全麻下行“保留幽门的胰十二指肠切除术”，术中所见：十二指肠降部系膜缘可及实性肿块，大小约7.0 cm×6.0 cm×5.0 cm，质地硬，与周围组织界限不清。胰头周围未及肿大淋巴结，胰头及十二指肠后方与下腔静脉和腹主动脉之间无明显粘连，第16组淋巴结未及肿大。胰腺体尾部正常。行胰十二指肠切除术，术后标本送病理检查。
病理检查：肿瘤位于十二指肠降部，大小8.0 cm×7.0 cm×4.8 cm，囊实性，灰红灰黄，质地软，部分区坏死。与周围组织境界尚清，肿块表面十二指肠乳头处及周围黏膜隆起，部分黏膜区糜烂、破损，肿瘤肉眼累及胰腺组织；未累及胰腺远端切缘、门静脉沟切缘，未累及胰头及钩突切缘。镜下观察：大部分肿瘤与周围胰腺分界尚清楚（图2），但无明显包膜，肿瘤由囊性区、假乳头区和实性区构成。囊性区由大小不等的囊状结构组成，实性区富于细胞，可见出血、坏死；假乳头区具有纤维血管轴心，周围包绕松散的上皮样细胞（图3）。此种上皮样肿瘤细胞大小一致，呈圆形和卵圆形，胞质丰富嗜酸性，核圆形，核仁不明显，无异型性（此类细胞成分占30%），但部分肿瘤细胞异型性明显，细胞大，核大，核仁居中明显，并可见瘤巨细胞（图4），核分裂象易见（20个/10 HPF）（此类细胞成分占70%）。可见大片肿瘤细胞坏死、出血，肿瘤表面十二指肠黏膜示急慢性炎，部分区上皮细胞脱落伴片状炎性坏死渗出，肉芽组织增生。送检淋巴结20枚，其中1枚见肿瘤组织转移（1/20）。免疫组织化学检查：肿瘤细胞转录因子E3（TFE3）（图5）、p53、波形蛋白、FLI1、α-抗胰蛋白酶（AAT）阳性，广谱细胞角蛋白（CKpan）阳性（图6）、CD68、CD163散在阳性，细胞角蛋白（CK）-L、CD10（图7）、CK8/18部分阳性，CD30局灶弱阳性；WT-1个别弱阳性，β-catenin胞质阳性，极少数胞膜不连续性阳性，未见核阳性表达，周围胰腺导管、腺泡呈明确胞膜强阳性表达（图8）。癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、绒毛蛋白（Villin）、嗜铬粒素A（CgA）、CD56、CD3、CD20、ALK p80、甲状腺转录因子1（TTF1）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、孕激素受体（PR）、生长抑素受体2（SSTR2）、上皮细胞钙黏蛋白（E-cadherin）、S-100蛋白、ERG、DOG1、MC、HMB45、LCA、平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD31、CK7、CD117、CK20均阴性，MGMT、CD99可疑阳性，Ki-67阳性指数约80%。分子遗传学检测：KRAS基因第2、3、4号外显子均未检测到突变。BRAF基因V600E未检测到突变。NRAS基因第2、3、4号外显子均未检测到突变。
病理诊断：伴有高级别转化的胰腺实性假乳头状肿瘤。
随访：术后未进一步治疗。目前随访4个月，未见复发及转移。
讨论：胰腺实性假乳头状肿瘤（solid-pseudopapillary tumor，SPT）是一种罕见的具有低度恶性的胰腺外分泌肿瘤，占所有胰腺肿瘤的0.3%~3.0%。SPT于1959年由Frantz首次报道，后WHO正式将其命名为胰腺实性假乳头状肿瘤。由于完全切除后患者5年生存率可达95%且少有远处转移［1］，预后相对较好，人们一直将其视为一种良性或交界性肿瘤。然而，近年来有数个案例报道了SPT伴转移、恶性转化，2010年至2019年WHO第5版均将其分类为低度恶性肿瘤，但此分类仍然存在争议［2］。
SPT多发生于年轻女性，平均发病年龄20~30岁，发病男女比例约为1∶10［3］。发生在儿童，占儿童胰腺肿瘤的6%~17%［4］。SPT可发生于胰腺任何部位，以胰头多见，其次为胰体尾部。本例肿块肉眼位于十二指肠降部的黏膜下层，但是显微镜下发现肿瘤部分位于胰头部胰腺实质内，与周围胰腺之间有一个界限，但部分肿瘤与胰腺直接相邻，推测肿瘤也是起源于胰腺并且累及十二指肠，累及十二指肠的肿瘤范围较大，故肉眼及影像学都判断为十二指肠肿瘤。SPT临床症状不典型，患者可有腹部包块、腹部不适等症状，部分患者于体检时发现影像囊实性肿块遂进一步就诊。SPT患者的肿瘤标志物常在正常范围内。本例患者为33岁年轻女性，符合SPT流行病学特点。患者以腹部阵发性隐痛并自行触及腹部包块为主要临床表现，体检触及腹部包块，有压痛、深压痛。与文献报道的临床症状及体征相似。
大部分SPT有较完整的纤维包膜，与正常胰腺分界较清。镜下SPT假乳头区表现为被覆数层上皮的分支状假乳头，假乳头内含纤维血管轴心，血管周围有黏附力弱的肿瘤细胞包绕，缺乏正常胰腺上皮分化。肿瘤细胞呈大小一致的圆形或卵圆形，胞质丰富，胞质嗜酸性，通常异型性较小［5］。值得注意的是，SPT是一种低度恶性的肿瘤，高级别转化极其罕见。本例患者除少量经典肿瘤成分外，还有部分肿瘤细胞出现弥漫性生长，明显异型性和明确的大核仁，出现多核瘤巨细胞，核分裂象易见（20个/10 HPF），伴出血、坏死、脉管内癌栓，同时肿瘤浸润胰腺实质，Ki-67高表达，故考虑为高级别转化。高级别转化失去其原有的形态学结构和细胞学特征，往往呈现弥漫性生长和大量异型性明显的细胞，此时要多取材，镜下尤其要注意寻找经典的SPT区域来帮助诊断。
免疫组织化学在SPT的诊断中有重要参考价值，WHO推荐将β-catenin、CD10、波形蛋白、CgA作为SPT的确诊依据。2017年，Foo等［6］对13例SPT患者进行免疫组织化学检测，发现9例患者肿瘤细胞核TFE3阳性。2018年，Jiang等［7］发现75例患者中，71例（94.7%）肿瘤细胞核TFE3阳性。这提示在SPT中TFE3具有诊断意义。本例中经典SPT区域及高级别转化区域均呈现TFE3阳性，对诊断具有帮助作用。本例诊断时高级别区域免疫组织化学β-catenin胞质阳性，转录因子E3（TFE3）核阳性，CD10和波形蛋白的阳性，CgA、突触素阴性，是我们排除胰腺神经内分泌肿瘤、腺泡细胞癌的重要证据，最终支持胰腺实性假乳头状肿瘤伴高级别转化的诊断。
SPT发病机制尚未完全清楚，但多数学者认可β-catenin突变在SPT发生发展中起到的作用，约90%的SPT都有编码β-catenin的 CTNNB基因的第3号外显子出现点突变［8］，通过形成β-catenin-Tcf/Lef复合物，激活相关转录因子，抑制了β-catenin的降解，导致β-catenin在细胞核内聚集。同时正常情况下E钙黏蛋白的胞质末端结合至β-catenin，被输送到细胞膜作为细胞黏附分子。而大量的β-catenin从细胞质进入细胞时会造成E钙黏蛋白在细胞膜的失表达。这解释了大多数SPT的免疫组织化学特征：β-catenin的核表达及E-cadherin的胞质内表达而不是细胞膜表达。本例中，免疫组织化学并没有出现典型β-catenin核表达的表型，但出现β-catenin在细胞膜表达比例的大幅度缺失，呈现明显的胞质阳性，说明了β-catenin在胞质内的异常聚集，同时影响了E-cadherin在细胞膜表达，呈现阴性的特征，推测此种异常的β-catenin核阴性与高级别转化有关。分子病理在SPT的诊断中也具有一定价值。多数SPT存在CTNNB1的突变，汤小龙［9］发现除CTNNB1外，MAPKAPK2、FGF10也为SPT阳性突变基因。本例仅进行了KRAS基因、BRAF基因V600E及NRAS基因的检测，未发现异常，将来可进行上述相关基因的检测。
主要的鉴别诊断是胰腺神经内分泌肿瘤（PNEN）：二者大体均为实性或囊实性肿块，镜下肿瘤细胞形态相似。PNEN肿瘤细胞排列可呈菊形团状、结节状、缎带状、团块状。高分化PNEN细胞形态相对一致，呈圆形或多角形、短梭形，胞质透明或嗜酸性，胞核染色质“椒盐样”，核分裂象少见。低分化PNEN肿瘤细胞多呈实性排列，肿瘤细胞体积较大，形态大小不一，细胞具有异型性，核分裂象多见，可见坏死，肿瘤浸润性生长。SPT、PNEN肿瘤细胞不同程度表达波形蛋白、突触素、CD99。PNEN特异性表达CgA，胞膜或胞质往往呈E-cadherin阳性，胞核几乎不表达β-catenin［10］，而在SPT中CgA、E-cadherin往往为阴性，β-catenin和TFE3核阳性、CD10阳性可作为两者的鉴别依据。
SPT是相对少见的胰腺肿瘤，临床表现不典型，单纯SPT进行手术切除后预后良好，但SPT伴高级别转化的患者预后较差，需正确识别并鉴别诊断。本例肿瘤的形态学出现高级别，且免疫组织化学结果不典型，正确的诊断选择经典标志物如β-catenin、TFE3、CD10、波形蛋白、CgA等，同时寻找到经典的SPT区域，最终获得正确诊断。
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