儿童早老症(HGPS)是一种极为罕见的疾病，以加速衰老为重要特征。该病可累及皮肤、脂肪、心血管、骨骼等多器官系统，发病率为1∶8 000 000～1∶4 000 000。多数患儿仅能活到6～20岁，平均寿命14.6岁。本病临床表现极具特征性，表现为严重生长迟缓、特殊皮肤表现、典型颅面表现等。HGPS预后不良，目前尚无特效疗法。确诊后应对患儿进行长期细致地随访，观察并监测病情的进展，尽可能延长患儿的寿命。现对HGPS的疾病类型、临床表现、发病机制和临床检查进行综述。
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儿童早老症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS)因其具有某些正常衰老的表型，而非全部表型，如HGPS患者不易发生癌症及痴呆等，故其是一种节段性早衰综合征。虽然其某些表型与正常衰老表型相同，HGPS却表现为加速衰老，包括进行性心血管疾病、皮下脂肪萎缩和脱发等，其发病率为1∶8 000 000～1∶4 000 000。多数患儿仅能活到6～20岁，平均寿命为14.6岁[1]，迄今报道本病的最长寿命为45岁。现就HGPS的研究进展进行综述，以期提高临床医师对本病的认识。
加速衰老为HGPS的主要特征，随着年龄的增加，患儿的外形发生极大变化。根据HGPS的临床表型及致病基因的不同，可分为经典型HGPS和非典型HGPS。
经典型HGPS的诊断依据主要包括两个方面：典型的早期衰老表现及LMNA基因c.1824 C>T(p.Gly608Gly)杂合突变的检出[2,3]。
经典型HGPS的临床特征主要包括以下几个方面：(1)生长发育迟缓：HGPS患儿于出生1年内快速出现严重的生长发育不良，其身高及体质量均小于同年龄同性别健康儿童生长曲线第3百分位[4]，头围一般正常；(2)皮肤表现：主要包括皮肤斑点样色素沉着、口周发绀、头颈部及躯干静脉清晰可见、硬皮样皮肤等。出生时患儿头发正常，出生1年内逐渐出现脱发，眉毛及睫毛均有脱落表现[5]；(3)眼部异常：多数患儿有畏光，少数因眶周皮肤皮下脂肪减少及皮肤紧缩致使睡眠时眼睑不能完全闭合，从而产生暴露性角膜炎或角膜溃疡，严重者可影响视力[6]；(4)口腔及牙齿异常：乳牙表现为延迟萌出、延迟脱落，某些乳牙后可见恒牙萌出。牙列拥挤，有些患儿查体可见双排牙。50%的患儿由于舌系带短而厚而限制发音[7]；(5)听力异常：由于鼓膜僵硬和/或中耳骨组织和韧带结构缺损，低频传导性听力受损较为常见[8]；(6)心血管疾病：病初患儿可无异常临床表现，超声心动图及心电图(ECG)大致正常。4岁时可闻及心脏杂音，患儿6～8岁可逐渐出现呼吸短促、乏力，心率增快、血压升高等临床表现。胸部X线或心脏超声检查中心脏可见增大。ECG提示冠状动脉功能受损，左心室增大，有时可发现早期梗死的证据。晚期高血压、心绞痛、心力衰竭较常见。本病患儿多数死于心肌梗死，冠状动脉功能严重障碍者会在数周甚至数小时内迅速死亡[9]；(7)骨与软骨异常：早期表现有指骨远端溶解、锁骨远端吸收、肋骨细尖、窄鼻梁、下颌后缩等。梨状胸及锁骨短小可导致肩关节脱位。膝关节、踝关节挛缩后股骨颈轴与股骨重建可致使髋外翻，从而导致了"骑马样"姿态。髋关节进行性发育不良，最终导致骨缺血性坏死、髋关节脱位及不能负重。此外还包括骨质疏松、下颌骨发育不良、骨密度减低等表现。关节方面，由于韧带和皮肤变化导致关节挛缩。关节挛缩可出现于出生时或疾病后期，其可发生在指间关节、肘关节、髋关节、膝关节及踝关节等多个关节[10]。本病患儿的骨龄一般正常；(8)脑血管疾病：本病患儿脑卒中最早可发生于0.4岁，但多发生于疾病晚期。50%的患儿临床上无相关临床表现，60%的患者头颅磁共振成像(MRI)可见脑梗死。颈动脉闭塞已有相关文献报道[11]；(9)内分泌系统表现：患儿血清瘦素水平多降低。50%的患儿存在胰岛素抵抗，但糖尿病并不常见[2]；(10)其他特征包括第二性征多发育不良。肝脏、肾脏、甲状腺、免疫系统、胃肠道和神经系统大致正常[2]。智力发育一般正常。
关于经典型HGPS致病基因携带情况，已有研究资料显示：经典型HGPS患儿均携带LMNA基因第11外显子区c．1824 C>T(p.Gly608Gly)突变[1]。
非经典型HGPS的诊断依据主要包括：(1)与经典型HGPS相似的早期衰老表现；(2)患者携带的致病基因有如下特征：致病基因主要为LMNA基因11外显子区剪切突变，或LMNA基因第11内含子中具有产生早老蛋白的突变位点。
非经典型与经典型HGPS在临床表型上有相当多的重叠，但在严重程度、发病和寿命上仍存在一定的差异。相关研究资料显示，与经典型HGPS患儿相比，携带c.1968＋2T>A、c.1968＋2T>C突变的非经典型患儿临床表现较轻[12]。携带c.1968＋1G>C、c.1968＋1G>A和c.1821G>A突变的非经典型患儿临床表现较经典型更严重，尤其是携带c.1821G>A突变的患儿，出生后即出现衰老相关的表型，该患儿因皮下组织硬化致使胸廓顺应性受限，并出现进行性高碳酸血症性呼吸衰竭，最终因轻度呼吸道感染于第84天死亡[13]。在与c.1968＋5G>C、c.1822G>A突变有关的非经典型报道中，患儿的表型在临床上无法与经典型HGPS区分[3,14]。因此，对于临床考虑诊断为HGPS的患儿，应进一步行致病基因测序分析以便明确诊断及分型，仅根据临床表现尚不能准确地区分经典型和非经典型。
关于非经典型HGPS的致病基因携带情况，随着研究的不断深入，迄今已报道的非经典型基因突变已有十几种，主要包括：c.1822G>A(p.Gly608Ser)、c.1821G>A(p.Val607)、c.1968G>A(p.Gln656)、c.1868C>G(p.Thr623Ser)、c.1968＋1G>C、c.1968＋1G>A、c.1968＋2T>A、c.1968＋5G>A、c.1968＋5G>C、c.1968＋2T>C等[9,12,15]。目前多数学者认为非经典型HGPS致病基因主要为LMNA基因11外显子区剪切突变，或LMNA基因第11内含子中具有产生早老蛋白的突变位点[2]。但仍有文献报道的HGPS患儿基因突变位点未在此范围内，如c.1579C>T(R527C)、c．1626G>C(p.K542N)等，并且相关文献未进一步证明此基因突变是否有早老蛋白的产生[16,17]，故目前是否应该将此类突变归类于HGPS尚有待进一步研究和探讨。也有学者认为锌金属蛋白酶24(zinc metalloproteinase 24，ZMPSTE24)突变可导致HGPS，虽然ZMPSTE24突变的临床表现与经典型HGPS非常相似，但目前多数学者认为ZMPSTE24突变结果是产生了异常的核纤层蛋白A(laminA)前体蛋白(prelaminA)，而没有产生早老蛋白，故不能归类为HGPS[18]。
2003年，Collins及其团队对23个临床确诊为HGPS的患儿进行全基因组检测，发现LMNA基因为儿童HGPS的致病基因，并在23例患者中发现了3种基因突变，分别为：G608G (GGC>GGT)、G608S (GGC>AGC)和E145K (GAG>AAG)。其中，18例患者为c.1824 C>T(p.Gly608Gly)，1例同时有G608S(GGC> AGC)及2号外显子E145K(GAG>AAG)2种突变，1例为E145K突变，其余3例患儿未发现LMNA基因突变[3]。2003年，法国学者同样在2例HGPS患者中发现LMNA基因c.1824 C>T(p.Gly608Gly)突变[19]。
正常LMNA基因的产物laminA在翻译后进行一系列的修饰过程。第一步：prelaminA先在C末端CAAX序列(C代表半胱氨酸)的半胱氨酸处发生法尼基化；第二步：末端的AAX序列被Ras转化酶(ras and a-factor converting enzyme，RCE)和ZMPSTE24共同作用剪切掉；第三步：半胱氨酸再发生甲基酯化；第四步：由ZMPSTE24剪切掉末端15个氨基酸，并将其加工成成熟的laminA。
经典型HGPS的发生是由于第11外显子点突变形成了一个新的剪接位点，导致prelaminA的mRNA缺失了外显子11最后的150个核苷酸，从而导致翻译出来的laminA蛋白缺失了laminA蛋白内部靠近C末端的50个氨基酸，这种突变蛋白称为早老蛋白。由于缺失的50个氨基酸内包含蛋白酶ZMPSTE24的识别位点，因此早老蛋白不能被ZMPSTE24剪切，形成了永久法尼基化的早老蛋白[3]。永久法尼基化的早老蛋白无法从核膜上脱离下来，其他核纤层蛋白由于与早老蛋白结合成复合体也无法脱离核膜，从而使细胞形态发生改变，如出现分叶状细胞核、肥厚的核纤层、外周异染色质丢失、核孔复合物集积成块等，这些结构的缺陷可随着细胞的老化而加剧，从而导致一系列症状的发生。
本病患儿血小板通常升高，血脂、凝血功能、内分泌激素等相关检查大致正常。对于临床怀疑HGPS患儿，建议尽早行全身骨关节X线检查评估，若条件允许，还可行双能X线吸收测量法(DEXA)评估骨密度。本病ECG图可有QT间期延长表现，早期的心脏变化可以在5～8岁期间显现，诊断后应完善ECG、心脏彩超检查[20]。此外还应每年或半年监测颈部、心脏、腹部等动脉超声评估有无血管硬化。
本病患儿均具有典型临床表现，通过典型临床表现结合基因检查即可明确做出诊断。
早老症与其他许多基因病一样，目前尚无有效的治疗措施，主要以对症治疗为主。
主要包括下列7个方面：(1)规律的饮食保证足够热量摄入；(2)在心血管和神经状态允许下适量运动；(3)户外活动时建议使用防晒霜；(4)为避免牙齿拥挤，可能需要拔牙；(5)暴露性角膜病变可用眼部润滑剂治疗；(6)听力受损时，可以使用助听器辅助；(7)关节脱位最好通过物理治疗，尽可能避免涉及骨骼的手术。
身材矮小者可予生长激素0.15 IU/(kg·d)，每晚1次，皮下注射。依据成人心血管疾病相关研究，低剂量阿司匹林有助于延缓心脏病发作和中风，予HGPS儿童口服低剂量阿司匹林可能会减少并发症的发生，目前推荐剂量为2～3 mg/(kg·d)。目前尚不清楚生长激素或低剂量阿司匹林是否对本病的发病率或死亡率有影响。
FTIs可以可逆地与法尼基转移酶CAAX结合位点结合，抑制早老蛋白法尼基化并插入核膜，从而改善细胞与组织表型，减少细胞核畸形。国外对25例HGPS患儿进行了为期2年的洛那法尼治疗的研究，结果表明洛那法尼单药治疗可以使体质量增长率提高，并改善心血管僵硬程度(降低动脉脉搏波速及颈动脉回声)[21]。FTIS相关的不良反应主要包括轻度腹泻、疲劳、恶心、呕吐、厌食和血清血红蛋白降低等[22,23]。
(1)雷帕霉素和莱菔硫烷组成的化合物：可以通过自噬提高早老蛋白清除率[24]。(2) NAT10抑制剂Remodelin：可以降低DNA双链断裂标志物水平，减少DNA损伤信号，改善HGPS的细胞的适应性[25]。(3)亚甲蓝：一种线粒体靶向的抗氧化剂。白藜芦醇或SIRT1脱乙酰酶活性的增强剂，均可减轻早期衰老的症状[26]。
Gordon等[27]对37例HGPS患者进行了为期40～52个月的普伐他汀、唑来膦酸和洛那法尼联合治疗，结果显示，与洛那法尼单药治疗相比，3种药物联合治疗改善骨密度更有效，但对心血管并没有进一步的改善。
不管在任何年龄，HGPS患儿心脏病和中风风险均相对较高。如果条件允许，每年应考虑行心脏查体、ECG、颈动脉双相超声、脉搏波速和超声心动图等相关检查。一旦出现血管衰退的体征或症状，就需要进行更高程度的干预。神经血管病变的发病率很高，约50%的儿童可有隐匿性脑卒中。如果发生脑卒中或急性神经系统症状，保持血压稳定、维持脑灌注是极其重要的措施。
本病预后不佳，治疗极具有挑战性。虽然临床研究发现FTIs可改善患儿细胞与组织表型，减少细胞核畸形，但这种疗法也只延长了约1.6年的寿命。确诊HGPS后，应对患儿进行长期细致的随访，观察并监测病情的进展，并及时对症处理，以尽可能延长患儿的寿命。
所有作者均声明不存在利益冲突
