以往的观点认为遗传和表观遗传变化是癌症中的不同事件，然而最近研究表明，两者在肿瘤的生长和发展过程中相互交织，各种遗传和表观遗传因素都会影响基因表达，进而导致癌症表型^［9］。ML是一门AI科学，具备从数据中学习、识别并做出决策的能力，深度学习（DL）是ML中的一种，它能建立和模仿人脑的神经网络进行分析和学习^［10］，与传统ML需要从输入的数据中手动提取特征不同的是，DL能直接从数据中学习这些特征^［11］。基于此，Seal等^［12］基于DL的回归模型，利用深度去噪自动编码器和多层感知器开发了一个用于多组学整合的预测模型，该模型从DNA甲基化和拷贝数变异方面估计基因表达，定量捕获肝细胞癌（HCC）的遗传和表观遗传改变与基因表达方向之间的关系，同时利用整合特征预测HCC的基因表达模式。

长非编码RNA（LncRNA）衍生的小型开放阅读框（smOR）可编码微肽，该调节因子在肿瘤发生中发挥重要作用。有文献报道，通过核糖体保护片段测序和ML方法创建了能识别翻译后smORF的分类器，在鉴定537个翻译后smORF的同时，基于其在7种癌症类型中的组成及丰度以寻找功能性的翻译后lncRNAs，并发现了一个在HCC中显著上调的翻译后lncRNA——ZFAS1，该团队又通过功能研究揭示了ZFAS1促进肝癌细胞迁移的机制^［13］。除了微肽，细胞因子在肝癌的发病机制中也起重要作用，但既往研究在揭示肝癌中细胞因子的机制作用时并未对其病因进行分类，基于此，Estevez等^［14］采用ML和单个细胞因子平均荧光强度Z分数，发现乙型肝炎病毒（HBV）相关的HCC和丙型肝炎病毒（HCV）相关的HCC具有高度不同的血清细胞因子模式，揭示了IP-10和IL-12p40等细胞因子在HCV相关性HCC的进展中可能相比于HBV相关性HCC要发挥更重要的作用，因此阐明HBV和HCV相关性HCC在疾病发病机制上存在潜在的差异。

目前，乙型肝炎后肝硬化进展为肝癌的关键基因尚未确认，借助AI强大的数据处理能力，能大幅推进对于癌变关键基因的识别，为临床实现精准干预与靶向阻断提供可能。

利用ML与分子生物学技术的结合，采用非侵入性或微创方式进行检测，筛选出更具潜力的肝癌生物标记物，用于肿瘤监测与早期筛查是AI肝癌基础研究领域的重要方向。由于循环肿瘤DNA（ctDNA）是由肿瘤细胞坏死或脱落释放到血液中的DNA，携带有肿瘤细胞的特异性基因组畸变，Tao等^［15］利用ctDNA中的体细胞拷贝数畸变（SCNA），开发了一个由ML驱动的，可用于HBV患者早期检测是否患有HCC的非侵入性检测模型，同时采用巴塞罗那临床0~A期肝癌患者的两个队列进行验证，该模型对于诊断早期肝癌体现出极佳的灵敏度和特异度。与ctDNA相似，microRNA也具有作为肝癌筛查与诊断生物标记物的潜力。有文献报道通过随机森林ML鉴定出14个在肝癌患者中差异表达的microRNAs，并从中筛选出5个作为HCC的最佳诊断生物标志物，同时阐明这5个microRNA靶向的mRNA靶基因的差异表达水平可能与肝癌的发生有关^［16］。Campo等^［17］利用ML算法开发用于HCC检测的分类器，发现应用来自血液的宿主内mtDNA变异的异质性图谱可以作为肝癌检测的生物标记物。

肝癌的早期筛查是提高治愈率与预后的关键。液体活组织检查用于肿瘤检测的一个关键优势在于其具备识别早期阶段肿瘤的能力^［15］，利用AI能更高效地捕捉早期肿瘤的弱信号，因此通过AI筛选出准确且微创的早期筛查生物标记物可以进一步提高临床上对于肝癌的早期筛查准确率。由于不同个体肿瘤之间存在普遍和广泛的异质性^［18］，而目前用于肿瘤检测的液体活检技术多涉及基因组学等单一组学数据，未来通过AI深度整合基因组学、遗传学、分子、临床和环境数据等多组学数据，互补各组学间的信息，有望更进一步提高早期肝癌检测的准确性^［15］。

目前，AI在HCC基础研究范围内的应用主要集中在发生进展机制和肿瘤生物标记物，近期的研究阐明了病毒相关HCC的发病和肿瘤迁移机制，同时可利用AI驱动筛选出HCC标记物，提高HCC的监测筛查效率。然而，尽管AI用于HCC基础研究取得一定成效，但其准确性和临床适用性有待进一步研究。

基于AI的影像组学已经广泛应用于临床多个场景，其在诊断阿尔茨海默症、乳腺癌、肺小结节等疾病的应用较成熟^{［19， 21, 22］}，80%的中国肝癌患者初次就诊就是晚期，因此早期诊治是改善预后的关键，影像学检查作为肝癌临床诊断的核心内容，能更好地融入AI技术。超声是肝癌筛查和诊断常用的影像学手段，近来有研究通过支持向量机（SVM）和深度CNN（DCNN）等技术应用于超声背景下， 对肝局灶性病变（FLL）进行良恶性分类，可显著提高影像科医生诊断准确率。Kondo等^［23］构建了一个基于ML的FLL超声造影（CEUS）自动分类模型，能产生动脉期、门脉期和血管后相时空特征，该模型对于良性肿瘤分类准确率达84.4%，肝癌分类准确率为87.7%，转移性肝癌分类准确率为85.7%，其结果与CEUS诊断FLL的指南一致；另一个研究借助DCNN对FLL进行分类，其敏感度（86.5%）和特异度（85.5%）均优于15年经验的影像科医生，其准确率略低于MRI^［24］。

多种指南推荐将MRI作为肝脏可疑病变的常规检查，方案主要有平扫T₁加权像（T₁WI）（同步和非平扫）、平扫T₂加权像（T₂WI）和增强后多期T₁WI成像，其成像包括平扫、动脉期、门脉期、延迟期及过渡期^{［25, 26, 27］}，由于MRI相比于超声和CT具有更高的分辨率和对比增强功能，目前被推荐作为肝癌首选的诊断影像方法^［28］。一些团队也报道了基于AI在肝癌中的诊断性能。在对1 210例肝肿瘤患者31 608幅MRI图像的研究中，Zhen等^［29］发现利用CNN开发的DL系统（DLS），用来挖掘MRI图像、文本以及实验室测试结果在内的临床数据中的诊断信息，可以准确对肝脏肿瘤进行分类诊断，其中肝癌的曲线下面积（AUC）达到0.985，转移性肿瘤的AUC达0.998，其他原发性恶性肿瘤的AUC达0.963，该模型达到与病理诊断符合率91.9%的分类优势。另一项研究基于6大类494个典型MRI的肝脏病变，使用DLS进行分类，显示出92%的准确性^［30］。另外有学者进一步开发了全自动DLS，对HCC的分类速度比人类阅读器快6倍，其灵敏度为87%，特异性为93%，同时还具有一键显示肝胆相MRI中疑似病灶的功能^［31］。此外，在CT诊断肝癌方面，有文献报道利用转移学习方法提取CT图像的深层特征，构建了一个集成的FCNet分类器，能够对正常、HCC、血管瘤、囊肿、脓肿和肝转移瘤6类肝脏CT图像进行准确分类^［32］；也有研究指出基于ML技术，利用CT三期扫描提取的定量影像特征，可以对肝硬化背景下患者的不确定肝结节作出是否为HCC的诊断^［33］。

利用AI辅助肝癌影像学诊断可以大幅提高影像科医生的工作效率与准确性，减少因医生水平和经验高低所出现的诊断误差，对于提高年轻医生和基层医疗卫生系统的诊断能力潜力巨大。传统ML需要人工标定感兴趣区，而不同影像科医生标定的结果又受到其水平和决策状态的影响，进而影响AI模型的诊断准确性。而近年来随着DL的发展，已经通过算法取代了感兴趣区的人为标定，通过输入CT图像，AI可自动寻找可疑病灶部位，从而做出准确判断。有学者将所开发的DL模型与传统的ML模型进行了比较，发现DL模型在超声图像中对HCC的分类性能更高^［34］。然而，也有研究声明其所建立的模型可能仅适用于肝功能良好、在肝胆期MRI上呈低信号的典型肝癌患者，有的研究所收集的再生结节、发育不良结节、小肝癌和炎症等特定类型局灶性肝病患者的数量较多，从而导致用于构建模型所使用的样本中不同类型病变数量占比不一，而数据的不平衡性可能会在一定程度上降低AI的预测性能^{［24， 29］}。此外，有研究也报道用于模型构建的训练数据集主要来源于单一供应商MR扫描仪所获取的图像^［31］，这些局限性可能会限制所开发AI模型的普遍推广，未来AI模型在开发过程中需要综合考虑肝癌患者的肝功能状态及非典型肝癌影像学表现，在构建模型的样本选择中注重不同类型病变数据的相对平衡，同时从多个中心获取样本，提高模型的兼容性。

病理是肿瘤诊断的金标准，但是绝大部分病理诊断都需要通过有创手段获取，存在较大局限性，AI通过识别隐藏的纹理特征、定量描述病理特征等方式提高诊断符合率。近年来AI应用于肿瘤的病理诊断取得了大幅进展，首个AI病理诊断系统对前列腺癌、基底细胞癌和腋窝淋巴结转移乳腺癌的AUC均高于0.98^［35］。同样，AI也在辅助肝癌病理诊断上得到一定程度的应用。Liao等^［36］报道了基于CNN，利用从肿瘤与癌症基因组图谱（TCGA）获得的全切片图像（WSIS）以及HCC组织微阵列（TMA）构建了一个自动诊断平台，该平台能准确地将HCC与邻近的正常肝组织区分开来，最高的AUC甚至高达1.000，实现了HCC的自动诊断，同时该平台还具备体细胞突变预测的功能。由病理学医师对组织病理图像进行详细的标签注释低效且耗时，因此有研究提出了采用混合转移学习和多示例学习（MIL）相结合的全局标记法；或是借助CNN对高光谱成像系统采集的HCC样本切片的高光谱数据进行分类训练，以达到快速诊断肝癌的目标，这些研究都为减少切片图像标记，实现无标记自动病理诊断工具的研发提供了新思路^{［37, 38］}。不仅如此，有学者基于新的集合分类方法SetSVM，通过分析病理切片图像中的细胞核形态来提高肝癌的检测性能，该分类方法有望成为构建精确且可解释的癌症检测计算机辅助诊断系统的潜在工具^［39］。

AI具备识别分析病理切片中诸如细胞核或细胞质形态等人眼无法捕捉的纹理特征，进而达到或超过病理医生水平，同时有文献报道其AI模型仅需8 s即可预测出580×550分辨率的单个样本切片的肿瘤面积，为临床实时成像提供潜在可能^［38］。尽管AI具有诸多优势，但是病理切片中存在的气泡、暗淡染色和不均匀染色等问题也会对AI的分类诊断产生影响，不仅如此，由于病理学家在构建组织微阵列时可能会使用训练样本中最具代表性的视图，同时还可能选择性地排除了浸润性肝癌或复杂囊肿等较复杂的病变类型，这可能导致组织病理学特征的重要信息丢失，使AI在识别除HCC外其他复杂肝脏病理类型上存在缺陷，进而影响AI诊断准确性^［36］。

AI不仅能自动区分恶性疾病肿瘤与正常组织，还可以自动标记细胞分化程度，基于影像图像的纹理分析发现与肝癌分级相关特征，因此有望基于影像学构建相关模型进行肿瘤分级。近来有许多研究也开始进行基于AI的肝癌分级探索，Zhou等^［40］对经病理证实的98例肝癌患者采用3.0 T磁共振扫描仪进行弥散加权图像（DWI）检查，后利用CNN，结合设计的深度监督损失函数进行进一步的特征化，并对DWI的深度特征进行分级，该模型对于肝癌分级的准确率为80%，为基于DWI进行肝癌分级提供了一个有效的模型工具。此外，有研究团队利用AlexNet CNN分级模型在HCC定性诊断中区分肝成像报告和数据系统（LI-RADS）3级（LR-3）肝肿瘤与较高级别4和5级（LR-4/LR-5）合并的HCC，该团队发现设计的模型与放射科医生的诊断性能一致^［41］。同样，AI也可以基于肝癌标本切片进行恶性肿瘤分级，有学者开发了一套无标记、自动化的肝癌分级系统，利用多光子显微镜和DL的结合对HCC分化级别进行分类，准确率高达90%以上^［42］。

肝癌的病理分级是进行治疗干预和预后预测的重要依据，然而仅根据肉眼下的影像图片进行判断很难达到理想的准确度，虽然通过病理切片进行肿瘤分级已经相当成熟，但是穿刺活检仍存在肿瘤出血、种植播散等并发症，同时由于肿瘤空间异质性的存在，有时可能无法完全评估肿瘤整体。AI技术的应用使未来在术前通过影像图片进行患者肝癌分级成为可能。然而，目前基于影像学进行肿瘤分级的AI模型开发仍面临样本量不足、从影像学图片中提取深度特征的性能可能会受到扫描仪和图像重建技术不同程度的影响、深度特征无法被医生所解释等问题^［40］，特别对于由扫描仪和图像重建技术等不同而产生的样本差异，可能会对AI进行HCC分级诊断过程产生重要影响，导致AI精确分级性能有所降低，同时这也是未来进行AI诊断模型临床应用推广的一大阻力。另外，AI基于组织切片进行肿瘤分级也尚有不足，有学者提出未来可以通过肝癌的多光子显微镜三维图像更好地了解肿瘤包膜、外周血管和癌栓等信息特征进而生成大数据集，用于解决样本量不足的问题^［42］，这些将会是未来AI开发需要解决的问题。

AI借助其精确的图像识别功能、DL技术及强大的计算能力，通过结合临床信息、影像图片、病理特征等多种信息，高效完成大量数据识别和分析工作。基于多个研究团队所开发的AI诊断模型，似乎可以看到AI未来将能极大地辅助医生提高诊断能力，然而尽管绝大多数AI预测模型具有与医生诊断相似或高于医生诊断的准确性，但是现有的模型多是选择典型的样本进行训练，面对复杂多变的临床状况，AI的临床普适性还有待进一步研究。

众所周知，微血管浸润（MVI）是HCC早期复发的独立预测因子^{［43, 44］}，若术前已知MVI的存在，那么术中行解剖切除时，无论肿瘤体积如何均应扩大切除范围，而无MVI存在时单纯切除肿瘤即可^［45］，然而目前MVI的确诊主要依靠术后组织学检查。术前预测MVI的存在成为决定手术范围的关键点之一，因此近年来许多团队将AI与影像组学相结合，在术前精准预测MVI的存在。有文献报道借助有监督的ML选取钆-乙氧苄基-二乙烯三胺（Gd-EOB-DTPA）增强MRI在瘤内和瘤周区域的定量影像特征，开发能够在术前预测HCC患者MVI的放射组学模型，其在110例肝癌训练队列和50例肝癌训练队列中的AUC分别为0.85和0.83^［46］。另外也有文献报道通过ML分类器，在多参数MRI序列信息中分别对比单独提取肝癌特征、单独提取瘤周特征和两者联合提取时的预测准确性，发现联合肝癌及瘤周的特征提取在预测MVI时其AUC最高，为86.69%^［47］。

除了术前MVI预测，AI也应用在术中导航等方面。实时术中超声检查（IOUS）和术前CT图像的配准可以使手术医生直观地找到埋藏在肝脏内的靶血管的精确切割点^{［48, 49］}，Takamoto等^［50］在此基础上，开发出一款基于ML的AI电磁IOUS导航系统，该系统可以执行自动配准程序，使术中操作更方便且缩小位置误差。此外，肿瘤手术切缘阴性是手术成功的一个关键因素，而目前用于术中判断肿瘤切缘阴性与否主要依靠快速冰冻切片，该技术既耗时又与医生水平相关，为提高术中判断切缘的效率，有研究团队采用探针电喷雾电离质谱（PESI-MS）分析与支持向量机和随机森林算法等AI技术相结合开发出一套自动化系统，可以在术中快速且客观地识别并分类肝癌组织，两种AI算法的总体诊断准确率均超过94%，同时对于区分肿块型胆管癌和非肿瘤组织，这两种AI算法都能达到99%的准确率^［51］。

近年来，三维仿真技术的发展辅助医生在术前进行手术程序规划辅助手术医生更精准实行手术治疗，减少术后并发症的发生。但是这些基于AI的手术辅助技术并不完美，比如，有文献报道在采用实时虚拟超声（RVS）时，其磁场容易受到操作场中磁性器械的影响，因此电磁传感器和发射器之间不能放置包括手术钳、剪刀和金属伤口牵开器等磁性材料，磁性材料应放置在距离电磁传感器5~10 cm的地方；在游离肝脏之后，由于肝脏变形，CT图像与实时IOUS图像相差较大，导致实时导航系统的临床应用受限；在进行肝横切时也无法使用RVS，特别是当肝脏已经悬吊或被手术医生的手握住以扩大和抬高肝脏横断野时^［50］，这些局限性都限制了AI技术的进一步应用，是未来应着重解决的瓶颈问题。

对于有限数量、不可切除的多结节HCC无症状患者来说，经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）是其一线姑息治疗方式^{［52, 53］}。评估术前候选人群及术后疗效对于TACE的开展来说至关重要，AI也参与了这两项工作。有不同的研究分别从超声检查（CEUS和B超）、CT图像和MRI及患者临床资料出发，基于DL模型、ML技术和CNN开发出术前HCC患者TACE治疗反应的准确、个性化预测模型，可辅助临床医生更好地筛选能从TACE治疗中获益的HCC患者^{［54, 55, 56, 57］}。此外，放射治疗（RT）是大约50%实体肿瘤患者的治疗和姑息治疗方式，Ibragimov等^［58］报道了通过DL和转移学习开发了RT毒性预测的框架，可用于预测肝功能衰竭或失代偿、肝胆感染等肝胆毒性，同时能自动识别肝脏立体定向小体RT（SBRT）中关键的备用解剖区域，为临床准确预测健康危险器官的辐射毒性提供了有用的工具。另一项研究同样基于DL开发了用于识别腹部放射敏感的解剖区域，并且也能降低这些区域的放射毒性风险^［59］。

利用AI技术可促进医生在术前筛选出能从TACE获益的患者，避免患者无获益的治疗。目前报道的研究模型大多不完善，例如，基于影像科医生人为划定感兴趣区存在人为偏差，用于构建AI模型的影响图片大多集中于典型图像。因此有学者提出应纳入在影像学上具有典型和不典型表现的HCC患者，并且训练集应结合多种化疗栓塞治疗方式，如常规经动脉化疗栓塞和经动脉化疗栓塞加药物洗脱栓塞剂等，以此增加训练集规模，使训练出的AI模型更符合临床实际情况^［56］。

由于原发性肝癌的特殊生物学行为，仅通过现有评估方法很难对其手术预后进行准确评估。而近期的研究表明AI的介入，结合影像组学及临床数据可以预测肝癌预后。对976例不同巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期患者的临床数据和现有评价体系进行分析，利用分类和回归树（CART）的学习模型确定在不同BCLC分期患者行肝癌切除术中影响长期生存相关的最具预测性因素；发现甲胎蛋白（AFP）和Charlson共病评分（CCS）是BCLC-0/A患者预后的决定性因素，而放射肿瘤负荷评分（TBS）对BCLC-B患者的总生存（OS）期预测最准确^［60］。

在许多实体肿瘤中，越来越多的研究发现无进展生存（PFS）可用作OS的替代终点，然而目前预测肝癌患者PFS的模型还很少，有研究以人工神经网络（ANN）为基础建立PFS预测模型，在2 890例乙型肝炎相关肝癌患者中探索影响肝癌PFS的独立危险因素，该模型能同时执行两大任务，其一是预测患者的PFS，其AUC为0.866，高于TNM、BCLC、Okuda、CLIP、CUPI、JIS和ALBI评分，其二是预测OS概率，相比于其他模型有更高准确性^［61］。

AI通过与影像组学、临床数据及其他多组学数据的结合，辅助医生提高肝癌生存率和预后预测的准确性，这将有助于医生更加科学精准且个性化地制定术后辅助治疗方案。AI模型构建时应综合考虑患者的肝功能状态，以适用于临床更大范围的患者人群。有学者也提出进一步优化AI模型预测能力的方法，例如在模型中纳入肝癌的基因和分子图谱^［60］，这将有可能成为未来提高模型对患者预后预测能力的方向之一。

无论是术前评估、术中虚拟导航还是术后预后预测，同时无论是外科手术、TACE还是放射治疗，现有的AI模型都能带来一定的成效，但AI是否能以其辅助性医疗作用应用于临床实际操作中尚无明确结论。