成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）是成人起病、缓慢进展的自身免疫疾病，占所有成人发病糖尿病患者的2%~12%。目前国际上对LADA患者的诊断与管理尚存争议。2020年8月国际专家组发布了共识，即《国际专家组共识：成人隐匿性自身免疫糖尿病的管理》。共识中总结了LADA的特征、回顾评估了目前的治疗方案，重点提出了LADA的治疗策略与管理路径，并推荐根据C肽水平将LADA患者进行分类管理。笔者就该共识的相关内容进行解读，旨在为同行提供参考。
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糖尿病主要分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），有一部分患者临床特点介于T1DM和T2DM之间，这类糖尿病被称为成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults，LADA），又被称之为1.5型糖尿病。尽管当前国际上对LADA已经有了较多的认识，但仍存在较大争议，临床上缺乏指导性管理建议。因此，来自英国、意大利、中国等6个国家的7位专家基于美国糖尿病学会（America Diabetes Association，ADA）/欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）的血糖管理指南，制定了国际LADA管理共识，即《国际专家组共识：成人隐匿性自身免疫糖尿病的管理》（以下简称《共识》）［1, 2］。《共识》主要包括三个部分的内容：LADA患者的识别、目前治疗方案回顾评估和LADA诊疗建议。笔者将对《共识》的相关内容进行解读，旨在为临床医师在LADA的管理上提供综合性的指导建议。
LADA患者临床异质性大，难以用单一临床或免疫遗传指标进行划分。以下几种特征有助于临床医师识别LADA患者，包括：起病年龄>30岁；有自身免疫疾病史；糖尿病相关自身抗体阳性；发病初期不依赖胰岛素治疗等。除此之外，识别LADA患者还需要结合其表型特征、自身抗体、易感基因等来参考［3, 4］。
1.表型特征：英国前瞻性糖尿病研究表明，LADA患者的体质指数（body mass index，BMI）和糖化血红蛋白水平与经典T1DM相似，可根据其抗体滴度高低来评估胰岛素依赖程度［5］。与T2DM患者相比，LADA发病年龄更早，代谢综合征的比例更低，胰岛素抵抗不严重，非肥胖、高血压和血脂异常情况较少［6, 7］。在心血管预后方面，LADA患者与T2DM患者无疾病特异性差异［8］。此外，LADA患者的C肽下降速度较T1DM患者更缓慢［9, 10］，但较T2DM患者更快。这些特点主要与患者的诊断年龄、抗体水平、C肽功能等有关［7， 11, 12］。
2.自身抗体：谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）是诊断LADA最敏感的标志物，约90%的LADA患者GADA抗体阳性［13］。虽然存在GADA假阳性的可能，但自胰岛自身抗体国际标准化计划实施后，从2010到2018年，GADA检测特异度已从94%提升到99%［14］。除了GADA以外，还可以检测其他胰岛自身抗体用于诊断LADA，如蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（protein tyrosine phosphatase 2 antibody，IA-2A）、锌转运体8抗体（zinc transporter isoform 8 antibody，ZnT8A）和四跨膜蛋白7［15, 16, 17］。LADA另一个重要特征是易合并其他自身免疫性疾病，例如高滴度GADA女性患者易患自身免疫性甲状腺疾病、IA-2A阳性患者乳糜泻的风险增高［13］。
推荐LADA的自身抗体筛查流程为：建议所有初诊的成人糖尿病患者先进行GADA筛查，若患者GADA阳性，诊断考虑LADA，并监测其C肽水平进行随访管理；若患者GADA阴性，但临床特征提示LADA可疑，应检测其他自身抗体如IA-2A、ZnT8A和四跨膜蛋白7等；若患者GADA等抗体均为阴性，考虑T2DM可能性大。
3.易感基因：近期大规模的全基因组关联研究发现，LADA和T1DM的共同遗传易感性包括人类白细胞抗原-DQB1、人类白细胞抗原-DRB1和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22基因的多态性［3］。不同种族的LADA患者易感基因型存在显著差异，如中国LADA易感基因型为DR3/DR9，而高加索人LADA易感基因型为DR3/DR4［18］。此外，LADA患者GADA抗体滴度值与T2DM的易感基因转录因子7-2基因变异型相关［19］。基因风险评分的应用有利于胰岛自身抗体阳性患者病程进展的分级，并且有助于识别抗体假阳性病例［20］。
大多数LADA患者在确诊时，其胰岛β细胞功能尚存，这说明治疗LADA患者，在控制血糖和代谢同时应该考虑到保护胰岛β细胞功能［15］。《共识》对目前临床常见的LADA治疗策略进行了系统回顾，并对各类方案进行了质量评估，专家组对各类治疗方案给出了相应的意见，其中大部分方案总体质量中等，尚无高质量的推荐（表1）。因此，未来需要更多临床研究和试验去探索更加有效的治疗方案。
对目前临床常见LADA治疗策略的系统回顾评估结果
对目前临床常见LADA治疗策略的系统回顾评估结果
| 治疗策略 | 专家意见 | 总体质量 |
|---|---|---|
| 胰岛素增敏剂 | 二甲双胍和噻唑烷二酮类疗效尚无定论；噻唑烷二酮有骨折、水肿等风险 | 低 |
| 胰岛素 | 胰岛素干预安全、有效，但LADA早期治疗中是否给予胰岛素仍有待确定 | 中等 |
| 磺脲类降糖药 | 不排除磺脲类降糖药导致的胰岛β细胞功能下降，不建议将此类药物用于LADA的治疗 | 中等 |
| 二肽基肽酶-4抑制剂 | 可以改善LADA患者的血糖情况，具有良好的安全性 | 中等 |
| 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 | 尚未在LADA中进行任何研究，中低C肽水平患者需注意酮症酸中毒 | 中等 |
| 胰高糖素样肽-1受体激动剂 | 有降血糖和控制代谢作用，但对极低C肽水平的LADA患者疗效不佳 | 中等 |
| 免疫治疗 | 关于LADA免疫干预的数据非常有限，需要进行更广泛的Ⅱ期临床研究 | 低 |
| 生活方式 | 对2型糖尿病的治疗很重要，有待于减重和运动干预LADA研究的开展 | 中等 |
注：LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病
《共识》强调了GADA筛查的重要性，为提高LADA的诊断率，建议所有新诊断的T2DM进行GADA抗体检测。如受到费用影响，应在存在以下情况进行GADA抗体检测，具体包括：（1）T1DM或自身免疫病家族史；（2）BMI≤27 kg/m2；（3）发病年龄<60岁；（4）代谢水平控制不佳。
不同实验室之间的GADA滴度存在差异，很难区分高低水平的阈值。专家组建议将C肽水平（C肽可以在空腹、随机时间点或餐后采集的样本中进行测定）作为评估胰岛β细胞功能的参考指标［16］。在LADA治疗过程中，建议定期复查C肽水平，用于胰岛功能进展的评估及胰岛素治疗方案的调整。
《共识》推荐LADA治疗方案如下：（1）C肽水平<0.3 nmol/L时，建议采用多种胰岛素（基础或餐时胰岛素）治疗方案，参照相关T1DM指南治疗。（2）0.3 nmol/L≤C肽水平≤0.7 nmol/L时，定义为“灰色区域”，建议采用改良的ADA/EASD T2DM管理指南，避免使用导致胰岛β细胞衰亡的药物。根据是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）/慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）或高危风险因素进行个体化治疗，具体流程图参照图1，2。（3）C肽水平>0.7 nmol/L时，建议参照经过调整的ADA/EASD T2DM管理指南进行治疗。
注：LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病；ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD为慢性肾脏疾病；SU为磺脲类降糖药；ADA为美国糖尿病学会；EASD为欧洲糖尿病研究协会；HF为心力衰竭；eGFR为估算的肾小球滤过率；BMI为体质指数；CVD为心血管疾病；GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；HbA1c为糖化血红蛋白
注：ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD为慢性肾脏疾病；LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病；DPP-4i为二肽基肽酶-4抑制剂；GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；TZD为噻唑烷二酮类降糖药；HbA1c为糖化血红蛋白；a与ADA/EASE指南中2型糖尿病血糖管理方案有所差异；b糖尿病酮症酸中毒风险增加，特别是在体质指数≤27 kg/m2的患者中
2020年发表的ADA/EASD指南中没有提出LADA患者管理方案［2］，但LADA在糖尿病患者中占了一定比例，本《共识》为LADA规范管理提供了临床实践指导。《共识》建议根据LADA患者C肽水平进行分类管理，强调GADA筛查和C肽水平的随访可协助医师诊断及评估病情。推荐二甲双胍和（或）胰岛素用于GADA阳性LADA患者的治疗，可选用其他可能带来保护胰岛β细胞作用的降糖药如胰高糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等。
综上所述，《共识》中总结了LADA的特征，回顾了目前的治疗方案，并介绍了LADA不同C肽水平的管理策略，强调了GADA和C肽在诊疗中的作用，为临床医师诊疗LADA提供了一定的参考。《共识》最后还指出了今后研究需要关注的方向，包括LADA筛查和个体化治疗、更多的降糖药物的随机对照比较试验、进一步的免疫治疗研究、针对不同患者人群的大规模长期研究、生活方式问题、不同种族患者的研究、自身抗体检测的质控、GADA抗体和血清C肽测量成本效益平衡等。这些问题有待于未来进一步探讨。
所有作者均声明不存在利益冲突
