糖尿病严重危害人类健康，是遗传与环境所致胰岛素分泌缺陷或生物作用障碍导致的高血糖综合征，临床表现呈谱样变化与高度异质性，是全球最普遍的非传染性疾病之一。糖尿病引起各类急慢性并发症，缩短患者寿命，显著增加医疗费用。不同类型糖尿病的临床表型、防治方法及疗效差异较大。按照现行的糖尿病分型方案，糖尿病分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、特殊类型糖尿病及妊娠期糖尿病^［1］。除了特殊类型中的单基因糖尿病外，即使划分在同一糖尿病分型之下，患者从临床表现到对治疗的反应、代谢控制情况、并发症发生发展、严重程度以及预后均可能大相径庭^［2］。糖尿病的精准分型为疾病的流行病学调查、病因研究、并发症防治及精准治疗提供科学依据。随着科技与研究手段的进步以及对糖尿病认识的不断加深，糖尿病在传统分型基础上出现了分型越来越细的倾向，使用的指标也越来越多。本文就官方机构与民间学术团体对糖尿病的分型进展做一回顾，并就精准分型的困惑与未来方向提出看法。

1965年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）第一次报告提出糖尿病分型，按发病年龄将糖尿病分为幼年发病和成年发病两型。这种年龄差异不能反映糖尿病的本质，但在当时是合理的，对糖尿病的诊治等研究发挥了积极的作用。1980年WHO第二次报告分型建议将糖尿病分为胰岛素依赖型（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM，Ⅰ型）和非胰岛素依赖型（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM，Ⅱ型），认为此两型的病因、发病机制、临床特点均有所不同，这种分型在当时为大多数国家所接受。但此分型不是从病因与发病机制出发而是基于治疗，许多继发性糖尿病也需要用胰岛素治疗，显然不是IDDM，此种分型易引起混肴、欠合理。1985年WHO在1980年分型的基础上又将NIDDM分为肥胖和非肥胖两个亚型，并增加营养不良相关性糖尿病（Ⅲ型），这种分型被各国所采用并一直沿用至20世纪90年代末。1996年WHO建议将糖尿病分为4型：（1）Ⅰ型糖尿病；（2）Ⅱ型糖尿病；（3）特异型，该型又分为胰岛β细胞功能基因异常、胰岛素作用基因异常等8个亚类；（4）妊娠糖尿病。

1997年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）正式发表报告^［3］，对糖尿病的诊断标准和分型提出修改建议。该建议将糖尿病从病因上分为：（1）T1DM，又分为自身免疫性与特发性两种亚型；（2）T2DM；（3）其他特殊类型糖尿病，这一类别按病因及发病机制又分为8种亚型，包括胰腺外分泌疾病、一系列内分泌疾病所致糖尿病等；（4）妊娠期糖尿病。

1999年WHO与国际糖尿病联盟先后正式认可ADA 1997年糖尿病诊断与分型建议。同年中华医学会糖尿病学分会也确定我国正式采用这一新的诊断标准与分型^［4］。自此，世界各国糖尿病学界均采用该种分型延用至今。

2019年WHO更新了糖尿病诊断分型建议^［5］，新分型为6大类：T1DM，T2DM，混合型糖尿病（包括缓慢进展的免疫介导糖尿病与酮症倾向T2DM），其他特殊类型糖尿病，未分类糖尿病（用于不符合其他类型的糖尿病诊断，在当下特别是刚诊断糖尿病时，无法明确诊断的情况，属于临时性诊断）以及妊娠期间首次发生高血糖（包括妊娠期糖尿病与妊娠糖尿病）。该分型在于优先考虑临床诊治，对选择适当治疗策略有较好的指导作用。这一新分型尚未被ADA所认可，有待进一步临床实践评判。

当前通用的糖尿病分型方案已受到了挑战。一方面，T1DM、T2DM和成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）的定义存在一定的冲突和混淆；另一方面，在发病机制方面，T1DM也有非免疫机制，而肥胖伴T2DM也有免疫发病机制^［6］。此外，当前的分型方案还缺乏对疾病及其治疗方法结合在一起的认知。总之，现有糖尿病分型有其局限性和矛盾性。更有学者曾呼吁淡化糖尿病分型观念^［7］。尽管如此，更多的研究者都在积极探索糖尿病更合理的分型之法。

1.糖尿病6指标5分类法：瑞典隆德大学Leif Groop教授及其同事基于6个指标变量即谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibodies，GADA），诊断年龄，体质指数，糖化血红蛋白，β细胞功能和胰岛素抵抗，使用聚类分析对新诊糖尿病患者进行分类，将患者分为五个亚型（表1）^［8］。研究结果表明，这种新的成年型糖尿病患者分类法优于经典的糖尿病分类，它可以在诊断时识别出糖尿病并发症高风险患者，并提供有关潜在发病机制的信息，从而指导治疗。6指标5分类法一经问世，便引起糖尿病研究领域的极大关注。该分类法整合了易于获得的6项检测指标，探索了各个分型的差异化治疗方案，评估了不同类型糖尿病的并发症风险，是迈向糖尿病精准医疗的重要基础。

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表1

糖尿病6指标5分类法^［8］

表1

糖尿病6指标5分类法^［8］

亚型	名称	比例（%）	主要临床特征	GADA
1型	严重自身免疫性糖尿病	6.4	发病年龄早，体质指数相对低，代谢控制差，胰岛素严重缺乏	阳性
2型	严重胰岛素不足型糖尿病	17.5	特征与1型类似	阴性
3型	严重胰岛素抵抗型糖尿病	15.3	胰岛素抵抗显著（高HOMA2-IR指数），体质指数高	阴性
4型	轻度肥胖相关型糖尿病	21.6	年龄相对大，患者有肥胖，胰岛素抵抗不显著	阴性
5型	轻度年龄相关型糖尿病	39.1	发病年龄大于其他类型，体质指数不高，其他表现与4型相似，仅轻中度代谢紊乱，胰岛素抵抗不明显	阴性

注：HOMA2-IR为稳态模型2评估胰岛素抵抗指数；GADA为谷氨酸脱羧酶抗体

英国莱斯特大学Davies教授在Nat Rev Endocrinol中发文称该方法“是糖尿病精细化分型的伟大尝试，为糖尿病并发症的危险分层和个体化治疗奠定基石”^［9］。不过，该分型也存在一定局限性，一方面未纳入血压、血脂、炎症因子、遗传风险、种族等因素，可能不是最佳模型；另一方面，未探讨不同分型的远期结局、死亡率。此外，不推荐使用“轻度”来命名“4型”和“5型”，因为轻度二字容易引起糖尿病管理的松懈。国内纪立农与周智广教授等利用6指标5分类法在中国人群中均得到了和该研究分型一致的结果^{［10, 11］}。

2. 以β细胞为中心的糖尿病分类法：美国宾夕法尼亚大学Schwartz等^［12］提出了以β细胞为中心的糖尿病分类法。以β细胞为中心的模型假定所有糖尿病都来自最终的共同通路即胰腺β细胞异常，异常β细胞被认为是糖尿病中的主要缺陷。以β细胞为中心的分类法可以识别遗传学，胰岛素抵抗，环境因素以及炎症/免疫系统对β细胞功能和质量的相互作用。上述因素单独或共同作用至少通过11种不同的途径导致β细胞应激、功能障碍或丧失。该模型可对所有糖尿病实现分型，如可应用于遗传易感性β细胞以及强遗传性胰岛素抵抗综合征（如Rabson-Mendenhall综合征）中的糖尿病。此外，该分类法通过识别介导高血糖的途径和治疗针对那些特定的功能障碍来实施最佳临床实践。作者呼吁WHO、ADA、国际糖尿病联盟等官方组织审查当前的糖尿病分型方案，以期就新的、更有用的分型方案达成共识。但基于β细胞量等检测在大多数临床实际中并非常规，也没有标准化，因此这一分型方法的实际临床应用前景可能受限。

3. T1DM ABC分型法：国内周智广教授团队曾提出ABC分型法可对急性起病的T1DM进行亚型诊断^［13］。该方法采用三个关键指标：胰岛自身抗体（autoantibodies，A），胰岛分泌功能（Beta-cell dysfunction，B），中心性肥胖（central obesity，C，用体质指数反映）。胰岛自身抗体可将急性起病T1DM分为临床特征完全不同的A+和A-两组，是分型诊断的首选指标。空腹C肽（B）在A+和A-两组中均可进一步区分亚型，A+组的最佳诊断截点为150 pmol/L，而A-组为250 pmol/L。体质指数在A-患者中可进一步区分亚型，最佳截点为24 kg/m²。最后可将T1DM分为临床特征有显著差异的6个亚型。该分型法简活易用，可对急性T1DM进行精准亚型区别，有助于指导临床治疗、评估病情与判断预后。但不足之处在于适用范围较窄，仅对急性起病T1DM有帮助。

4. T1DM自组织图分类法：芬兰糖尿病肾病研究组依据多项临床和生化指标，包括血压、腰围、血糖、血脂、糖化血红蛋白、尿蛋白等，通过自组织图法将T1DM分为五类：血糖控制较好组、高高密度脂蛋白胆固醇组、晚期肾脏疾病组、代谢综合征组和低胆固醇组，并探讨已知的风险因素与并发症之间的关联^［14］。随访至少7年后，该分类法对T1DM死亡结局的预测显示高高密度脂蛋白胆固醇组、晚期肾脏疾病组与代谢综合征组全因死亡风险及心血管疾病死亡风险显著高于一般人群；晚期肾脏疾病组发生终末期肾病、缺血性心脏病与卒中比例最高^［15］。研究还表明，无不良代谢表型的糖尿病本身不会增加死亡率。自组织图分类法的优点是风险指标容易获得，能进行详细的风险估算，可描述已知风险因素与并发症之间的关联，并可发现难以通过经典方法检测到的统计模型。缺点是仅适用于评估T1DM风险因素与并发症之间关系，不能满足病因学与病理生理研究需要，较难在临床推广应用。

5.基于GADA和IgE谱的T1DM分类法：日本西部糖尿病发病机制研究组根据血清IgE水平和GADA状态将T1DM分为4个亚型（表2）^［16］。其中亚型2，GADA阴性与低IgE水平，与酪氨酸蛋白质激酶2启动子变异相关，提示抵抗病毒感染的干扰素反应能力下降，并且可能与病毒诱发糖尿病有关。该研究发现GADA抗体和IgE谱可以帮助区分T1DM亚型，有助于识别T1DM不同的免疫致病机制的免疫状况，并可提供T1DM发病机理的线索。该分类法适用对象仅限于T1DM，研究样本量较少，仅在日本人群中有初步发现，有待进一步在其他人种中验证。

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表2

基于GADA和IgE谱的T1DM分类法模型^[6]

表2

基于GADA和IgE谱的T1DM分类法模型^[6]

亚型	GADA状态	IgE水平	比例（%）	主要特征
1型	阳性	低	47.0	主要的一类，为经典Th1细胞依赖性自身免疫T1DM
2型	阴性	低	35.1	第二大类，与酪氨酸蛋白质激酶2启动子变异有关，可能与病毒诱发的糖尿病有关
3型	阳性	高	10.9	Th1和Th2细胞均处于过度激活免疫状态
4型	阴性	高	7.0	Th2细胞为主偏向免疫状态

注：GADA为谷氨酸脱羧酶抗体；IgE为免疫球蛋白E；T1DM为1型糖尿病；Th1为辅助性T淋巴细胞1；Th2为辅助性T淋巴细胞2

6.T2DM拓扑分类法：美国Dudley团队依据73个临床指标，对2 551例T2DM患者进行了拓扑分析，最终形成了3个具有不同特征的亚型^［17］。亚型1的特点是T2DM并发症以糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变居多；亚型2主要为恶性肿瘤和心血管疾病；亚型3与心血管疾病、神经系统疾病、过敏和人类免疫缺陷病毒感染密切相关。进一步在三种亚型中评估疾病与单核苷酸多态性的关联，每种亚型在基因水平上丰富的表型和生物学功能与电子病历记录的疾病合并症和临床表型相一致。该研究首次在T2DM中应用拓扑分析法，有望扩展到其他复杂多因素疾病的研究中。结合基因背景，可更好地理解T2DM发病机制；结合随访研究，可预测T2DM预后。该分类法的不足在于算法复杂，难以控制错误发现率，针对群体性数据可以进行精准分类，但不能对临床上新发糖尿病的个体进行分型。

上述民间学术团体糖尿病分型的探索都有其优点，但又不尽如人意。除了分型方法学之外，还有学者提出一些特殊的糖尿病亚型如“双重糖尿病”等^{［18, 19］}，这都提示糖尿病精准分型的复杂性。导致糖尿病精准分型的困惑在于遗传背景复杂、发病机制多元、临床表现多样及检测技术局限等。

1.遗传背景复杂性：随着全基因组关联分析和全基因组测序的广泛应用，糖尿病的易感基因及其多态性已得到深入研究。目前已发现了约250个基因区域与T2DM易感性相关^［20］。而对于T1DM，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）区域可以解释其遗传风险的30%~50%，其他遗传风险归因于50个非HLA基因或位点^［21］，每一个都具有小到中度的风险效应。这些复杂的遗传背景对不同种族和人群的糖尿病患者有不同程度的影响。纳入遗传因素进行风险评分即遗传风险评分，从而用单一指标评价多个遗传基因在疾病中的效果，可作为精准分型及预测发病的有效手段^［22］。

2.发病机制多元性：现有T1DM的发病机制除了易感基因及病毒诱发感染外，还与T细胞介导的胰岛β细胞自身免疫破坏、表观遗传改变^［23］、肠道菌群-代谢物-免疫轴^［24］及程序性细胞死亡受体-1及其配体通路^［25］等有关。T2DM的发病机制除了多吃少动等不良生活方式外，还与胰岛素抵抗、免疫炎症、胰岛β细胞质量不足^［26］、胰岛β细胞去分化^［27］等有关。多元化的发病机制为糖尿病的分型带来巨大挑战，如能找到多元发病机制的最后共同通路或信号节点将大大有利于精准分型的实施。

3.临床表现多样性：糖尿病临床表现多样，从急骤起病的暴发性T1DM，到急性起病的经典T1DM，到隐匿起病的LADA，再到缓慢发病的T2DM，其胰岛功能、免疫状态、炎症水平、代谢特征、遗传背景上呈现为一个连续的疾病谱样改变，即糖尿病连续疾病谱学说^{［28, 29］}。该学说的提出为解答T1DM与T2DM间的“灰区”分型难题提供了参考方向，同时也为糖尿病精准分型带来新的困惑——如何给疾病谱分型？

4.检测技术局限性：胰岛自身抗体是诊断自身免疫T1DM与LADA的主要依据，目前已应用于临床的胰岛自身抗体有GADA、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、胰岛素自身抗体、胰岛细胞抗体以及锌转运体8抗体等^［30］。最近研究发现，Tetraspanin-7抗体对于T1DM与LADA具有诊断价值^{［31, 32］}。近年来T淋巴细胞的检测也用于对LADA的自身免疫诊断^［33］。随着研究不断深入，新型胰岛抗体被发现，抗体检测灵敏度和特异度进一步提高，结合细胞免疫分析以及抗体表位、亚类以及亲和力等各种检测技术的提高，可为糖尿病免疫监测及精准分型提供更多的证据。因此，检测技术的先进与否直接关系到是否能够检测到自身免疫证据。

综上所述，现有的WHO或ADA糖尿病分型方法是根据高血糖的病因学或病理生理学特征进行的分型，其临床和科学价值在于可指导基本诊断与治疗策略的选择。但缺陷在于不能满足临床个体化精确控糖的需求，不能预防血管并发症，对高血糖之外的病理生理异常及其成因（如炎症）的病因学研究和治疗策略研究帮助不大。民间学术团体的聚类等分型多根据并发症、结局来进行分型，可以指导优先选择改善结局的药物进行精准治疗。官方机构与民间学术团体的糖尿病分型各司其职，可相互补充而非替代。尽管糖尿病精准分型存在诸多困惑点，但并不能阻挡我们对精准分型的积极探索。糖尿病连续疾病谱学的提出为学界提供了新的思维模式与分型思路。未来能够被大家所接受的分型应该既能体现出病因学发病机制，又能反映出代谢控制情况、预测并发症与死亡结局风险，还可以对精准治疗有指导意义。