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食管鳞状细胞癌患者血清外泌体miRNA-155-5p表达与预后的相关性分析
肿瘤研究与临床, 2021,33(2) : 87-92. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20191031-00496
摘要
目的

探讨血清外泌体miRNA-155-5p（miR-155-5p）表达与食管鳞状细胞癌（ESCC）患者预后的关系。

方法

收集2014年10月至2015年12月福建省肿瘤医院收治的336例ESCC患者标本，采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测血清外泌体miR-155-5p的相对表达量。用X-tile软件获得血清外泌体miR-155-5p表达水平的截断值，根据最佳截断值分为miR-155-5p低表达组和高表达组。运用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Cox比例风险回归模型进行生存分析。

结果

采用X-tile软件获得血清外泌体miR-155-5p表达水平的截断值为2.340。根据此截断值将患者分为miR-155-5p低表达组（<2.340）51例和高表达组（≥2.340）285例。两组患者年龄（χ2=0.020，P=0.887）、性别（χ2=0.283，P=0.595）、肿瘤部位（χ2=0.063，P=0.977）、分化程度（P=0.474）、临床分期（χ2=3.996，P=0.136）和是否手术治疗（χ2=0.941，P=0.332）比较，差异均无统计学意义。血清外泌体miR-155-5p高表达组患者的死亡风险比低表达组高（HR=1.763，95% CI 1.049~2.961，P=0.032）。

结论

血清外泌体miR-155-5p表达水平高与ESCC不良预后相关，可作为ESCC患者预后的新型标志物。

引用本文: 饶雯清, 林征, 刘双, 等.  食管鳞状细胞癌患者血清外泌体miRNA-155-5p表达与预后的相关性分析 [J] . 肿瘤研究与临床, 2021, 33(2) : 87-92. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20191031-00496.
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我国食管癌以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主，占食管癌90%以上，其次为食管腺癌（EAC）[1]。该病起病隐匿，多数患者确诊时已进入中晚期，导致其预后较差。微RNA（miRNA）是一类长度约为22nt的单链非编码小分子RNA，通过与靶基因mRNA 3'UTR结合，降低或抑制mRNA翻译，从而起到负向调节基因表达的作用[2]。已有研究显示血液中miRNA-155（miR-155）高表达与乳腺癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病、胰腺癌患者的不良预后相关[3,4,5,6]。目前血清外泌体miR-155表达量与ESCC患者预后的关系仍不明确。通过miRNA芯片技术发现，与无淋巴结转移患者相比，ESCC淋巴结转移患者血清中miR-155-5p表达量上调3~4倍。为进一步阐明ESCC临床特征、生存、预后与血清外泌体miR-155-5p表达量之间的关系，本研究采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测血清外泌体中miR-155-5p的表达量，探讨其与ESCC预后的关系，为寻找ESCC预后生物标志物提供依据。

1　资料与方法
1.1　临床资料

收集2014年10月至2015年12月福建省肿瘤医院收治的ESCC患者391例。纳入标准：（1）经病理确诊为ESCC；（2）为原发性食管癌的新发病例；（3）在福建省本地居住10年以上。排除标准：（1）术前接受放化疗；（2）继发性食管癌或发生远端转移；（3）其他病理类型；（4）病情危重不能清晰回答者。根据纳入和排除标准，最终纳入336例ESCC患者。本研究经过福建医科大学伦理委员会审批（批准文号：201495），所有患者均签署知情同意书。

1.2　标本的收集与处理

于患者清晨空腹时，使用医用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取外周静脉血5 ml，上下轻轻颠倒混匀10次后立刻放入4 ℃冰箱内保存。所有标本均在当天进行血清分离。将血样进行2 000 r/min（离心半径16 cm）离心10 min，提取上层血清，置于-80 ℃冰箱保存备用。

1.3　实验材料

Exoquick试剂（美国SBI公司），全外泌体RNA和蛋白分离试剂盒（美国Life Technologies公司），All-in-One miRNA qRT-PCR检测试剂盒（美国GeneCopoeia公司）。

1.4　RNA提取及qRT-PCR

采用Exoquick试剂提取血清外泌体，应用全外泌体RNA和蛋白分离试剂盒提取外泌体中RNA。RNA反转录25 μl反应体系：总RNA 12 μl，2.5 U/μl PolyA聚合酶1 μl，RTase Mix 1 μl，5×Reaction Buffer 5 μl，ddH2O（RNase/DNase free）6 μl。由广州复能有限公司设计引物，miR-155-5p引物：TTAATGCTAATCGTG ATAGGGGTAA。采用加尾法，U6 snRNA作为内参，在QuantStudio5 qRT-PCR仪上检测各样本中miR-155-5p的水平。配制20 μl qPCR反应体系：2×All-in-One qRT-PCR Mix 10 μl，miRNA qPCR引物（2 μmol/L）2 μl，Universal Adaptor PCR 2引物（2 μmol/L）2 μl，第一链cDNA（5倍稀释液）2 μl，ddH2O 4 μl。将配制的PCR反应液混匀后分装至96孔板中，设置扩增条件，于QuantStudio5 qRT-PCR仪上进行扩增反应。三步法qPCR扩增反应条件：95 ℃ 10 min（预变性）；95 ℃ 10 s（变性），60 ℃ 20 s（退火），72 ℃ 10 s（延伸），循环40次。miR-155-5p基因的相对表达量以2-△△Ct表示。

1.5　随访

所有患者在治疗结束出院后接受常规定期随访：治疗后第1年每3个月随访1次，第2年后每半年随访1次。随访方式包括门诊复查、住院复查、电话随访，随访至2018年11月。总生存（OS）时间定义为自患者确诊为ESCC开始至患者死亡或随访截止时间。

1.6　统计学方法

应用SPSS 25.0统计学软件进行分析。用X-tile软件获得血清外泌体miR-155-5p相对表达水平的截断值。计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行log-rank检验，应用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　血清外泌体miR-155-5p表达水平与临床病理特征的关系

采用X-tile软件获得血清外泌体miR-155-5p表达水平的截断值为2.340。根据此截断值将患者分为miR-155-5p低表达组（<2.340）和高表达组（≥2.340），低表达组51例，高表达组285例。两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、临床分期和是否手术治疗的差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。

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表1

血清外泌体miRNA-155-5p不同表达水平的食管鳞状细胞癌患者临床病理特征比较[例（%）]

表1

血清外泌体miRNA-155-5p不同表达水平的食管鳞状细胞癌患者临床病理特征比较[例（%）]

组别例数性别年龄分化程度
男性女性<60岁≥60岁高分化中分化低分化、未分化、不明分化
低表达组5138(74.5)13(25.5)22(43.1)29(56.9)4(7.8)25(49.0)22(43.1)
高表达组285222(77.9)63(22.1)126(44.2)159(55.8)14(4.9)148(51.9)123(43.2)
χ2值 0.2830.020-
P值 0.5950.8870.651
组别例数肿瘤发生部位a临床分期a手术治疗
颈部+胸上段胸中段胸下段Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ/Ⅳ期否是
低表达组518(17.0)18(38.3)21(44.7)7(14.3)16(32.7)26(53.1)16(31.4)35(68.6)
高表达组28543(15.6)108(39.1)125(45.3)43(15.6)55(19.9)178(64.5)71(24.9)214(75.1)
χ2值 0.0633.9960.941
P值 0.9770.1360.332

注：低表达组为血清外泌体miRNA-155-5p相对表达量<2.340；高表达组为血清外泌体miRNA-155-5p相对表达量≥2.340；a部分患者资料不全，未纳入统计；-为Fisher确切概率法

2.2　血清外泌体miR-155-5p不同表达水平的ESCC患者生存情况比较

至随访结束，336例患者均获得随访。中位OS时间为32.4个月，1、3年OS率分别为76.0%、43.8%。血清外泌体miR-155-5p低表达组ESCC患者的中位OS时间为35.7个月，高于高表达组（30.8个月），差异无统计学意义（P=0.090）（图1）。

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图1
血清外泌体miRNA-155-5p不同表达水平的食管鳞状细胞癌患者总生存曲线比较
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注：低表达组为miRNA-155-5p相对表达水平<2.340；高表达组为miRNA-155-5p相对表达水平≥2.340

图1
血清外泌体miRNA-155-5p不同表达水平的食管鳞状细胞癌患者总生存曲线比较
2.3　ESCC患者预后影响因素

Cox单因素分析结果显示，ESCC患者的生存与肿瘤分化、临床分期和是否手术治疗有关（均P<0.05）。Cox多因素分析表明，分化程度、临床分期、是否手术和miR-155-5p表达水平是ESCC患者OS的影响因素（均P<0.05）。肿瘤中分化和低分化、未分化、不明分化的死亡风险是高分化的1.376倍（P=0.006）、1.802倍（P=0.025）。Ⅲ/Ⅳ期ESCC患者的死亡风险是Ⅰ期患者的3.956倍（P<0.01）。手术治疗的死亡风险低于非手术治疗（P=0.049）。血清外泌体miR-155-5p高表达组的死亡风险是低表达组的1.763倍（95%CI 1.049~2.961，P=0.032）（表2）。

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表2

食管鳞状细胞癌患者总生存单因素及多因素Cox回归分析结果

表2

食管鳞状细胞癌患者总生存单因素及多因素Cox回归分析结果

因素单因素分析多因素分析
HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值
性别    
 男性1 1 
 女性0.841(0.584～1.211)0.3521.082(0.724～1.617)0.702
年龄（岁）    
 <601 1 
 ≥601.148(0.846～1.558)0.3771.314(0.941～1.834)0.108
分化程度    
 高分化1 1 
 中分化1.364(0.552～3.368)0.5011.376(0.497～3.808)0.006
 低分化、未分化、不明分化2.663(1.079～6.576)0.0341.802(0.617～5.261)0.025
肿瘤部位    
 颈部+胸上段1 1 
 胸中段0.673(0.436～1.040)0.0740.907(0.567～1.450)0.684
 胸下段0.745(0.487～1.142)0.1771.021(0.649～1.606)0.929
临床分期    
 Ⅰ期1 1 
 Ⅱ期1.973(0.978～3.978)0.0582.042(0.978～4.263)0.057
 Ⅲ/Ⅳ期4.555(2.458～8.443)<0.013.956(2.041～7.665)<0.01
手术治疗    
 否1 1 
 是0.414(0.301～0.569)<0.010.603(0.364～0.998)0.049
血清外泌体miRNA-155-5p    
 低表达1 1 
 高表达1.481(0.938～2.338)0.0921.763(1.049～2.961)0.032

注：miRNA-155-5p低表达为其相对表达量<2.340；miRNA-155-5p高表达为其相对表达量≥2.340

3　讨论

ESCC是常见的消化道恶性肿瘤之一。因其早期症状不典型、生理解剖部位特殊和临床缺乏有效的早期诊断方法，多数ESCC患者确诊时已属中晚期，常预后不良[7]。因此寻找ESCC的预后指标成为了近年来的研究热点。

外泌体是40~100 nm的囊泡，广泛分布在各种体液中[8]。研究表明，外泌体在包括癌症在内的多种疾病中发挥着至关重要的作用[9]。外泌体是细胞间通讯的重要介质，它们携带的脂质、蛋白质、mRNA和miRNA能将促癌细胞分泌物转移到肿瘤微环境内的细胞或循环中，以在远处位点起作用，从而促进癌症进展[10,11]。研究证实外泌体与胰腺癌、肝癌、乳腺癌和膀胱癌的发展密切相关[12,13,14,15]。miRNA是一类能够调节多种靶基因发挥生物学效应的重要分子，是目前肿瘤分子机制的研究内容[16,17,18,19,20]，也是转录和转录后基因沉默的关键调控者，由于每种miRNA可调节多个甚至上百个基因的表达，因此miRNA与细胞分化、凋亡、增殖及肿瘤形成等多种生物学过程密切相关[21,22]。研究表明，在乳腺癌中miR-155低表达者OS率高于miR-155高表达者（P=0.011）[3]。段卫明等[23]发现三阴性乳腺癌术后复发患者的miR-155表达水平高于未复发患者。在胃癌和结直肠癌的研究中，过度表达的miR-155与较差的OS有关[24,25]。Liu等[26]检测了120例食管癌和健康人血浆miR-155的表达，发现食管癌患者血浆的miR-155表达量下调，提示miR-155在食管癌的发生中有一定作用。但血清外泌体中miR-155在ESCC表达的研究中鲜见报道。本研究证实，miR-155-5p低表达组ESCC患者的生存时间长于高表达组，与以上的研究结论一致。

miRNA通过调控靶基因转录后水平，影响细胞信号通路的转导，在肿瘤的恶性转化和进展中发挥生物学效应[27]。有研究表明，高表达miR-155通过下调SOCS1、SOCS6和PTEN促进非小细胞肺癌的发展，导致更低的OS率[28]。Li等[29]发现转化生长因子β1（TGF-β1）能升高肝细胞中miR-155水平，加速上皮间质转化过程，促进细胞侵袭和体外迁移，从而进一步促进肝癌的进展。miR-155可以通过抑制TP53INPI的表达，促进肿瘤侵袭和转移[33]。上调的miR-155可能通过靶向VHL基因促进肿瘤血管生成，或通过ARID2介导的磷酸化Akt通路促进肿瘤生长，从而对肿瘤患者预后产生不良作用[31,32]。

综上所述，miR-155-5p表达水平与ESCC预后相关，miR-155-5p表达水平越高，死亡风险越大，预后越差，其可作为ESCC患者预后标志物，有利于临床医生判断ESCC预后和选择个体化治疗方案，但其在食管癌中的作用机制及靶基因生物学预测和阐明有待于进一步研究。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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食管鳞状细胞癌
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