探讨结直肠癌患者接受含奥沙利铂化疗方案治疗后出现肝功能异常的危险因素、临床特征及预后，为临床诊疗提供相关依据。
回顾性分析山西医科大学第一医院2017年10月至2019年5月收治的选用XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案或mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案化疗的108例结直肠癌患者临床资料，根据化疗后肝功能指标分为肝功能异常组和肝功能正常组，观察指标包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、结合胆红素、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶。分析常用含奥沙利铂方案化疗后肝功能异常的临床特征，并采用多因素logistic回归分析可能导致肝功能异常的相关因素。
108例患者化疗后肝功能异常者67例（62.0%）。肝功能异常分级以1、2级为主，其中1级49例（73.1%），2级16例（23.9%）。化疗后肝功能异常多开始于1~4个周期，其中1个周期22例（32.8%），2个周期17例（25.4%），3个周期20例（29.8%），4个周期4例（6.0%）。单因素分析显示，年龄<60岁、化疗周期>6个、选用mFOLFOX6方案、未预防给予保肝药物与肝功能异常发生有关（χ2值分别为3.910、4.799、12.861、4.044；均P<0.05）；多因素logistic回归分析结果表明，采用mFOLFOX6方案和未预防给予保肝药物为影响肝功能异常发生的独立危险因素（HR=3.405，95% CI 1.266~9.159，P=0.015；HR=2.348，95% CI 1.012~5.477，P=0.047）。
对于化疗后肝功能异常发生风险高的结直肠癌患者，在使用含奥沙利铂方案化疗时，建议优先选择XELOX方案，并行预防性保肝治疗。
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结直肠癌患者大多数确诊时已处于中晚期，需要进行化疗。根据2019年中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南，无论是在新辅助化疗、辅助化疗，还是姑息化疗中均推荐XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案或mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案。为保证化疗的顺利完成以及最大限度提高患者生命质量，需要密切关注化疗所致不良反应。目前对化疗所致肝功能异常关注较少，处理不当可能会导致化疗延迟、减量、中断，甚至影响患者的治疗效果和总生存期。研究显示，发生肝功能异常的结直肠癌化疗患者中，47%患者使用5-氟尿嘧啶，78%患者使用以奥沙利铂为基础的化疗方案[1]。本研究通过分析结直肠癌患者行XELOX或mFOLFOX6方案化疗后肝功能异常的危险因素、临床特征及其预后，以便为临床医生制订个体化治疗方案提供参考。
回顾性分析2017年10月至2019年5月山西医科大学第一医院收治的选用XELOX方案或mFOLFOX6方案化疗的108例结直肠癌患者资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁，生存时间>6个月；（2）病理诊断明确；（3）化疗前肝功能检查正常。排除标准：（1）生存时间<6个月；（2）合并其他重要脏器疾病；（3）伴第二原发肿瘤；（4）化疗前有脂肪肝、肝硬化、肝炎。
收集患者年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病、是否肝转移、肿瘤分期、发病部位（左半、右半结肠）、化疗方案、化疗周期、是否行预防保肝治疗、化疗前1周内以及化疗2、4、6、8个周期后肝功能指标等资料，根据《药物性肝损伤诊治指南》[2]，分为化疗后肝功能正常组和肝功能异常组。该研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，患者均知情同意并签署知情同意书。
mFOLFOX6方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2 h，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2静脉输注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1×2 d持续静脉输注（总量2 400 mg/m2输注46 h），每2周重复。XELOX方案：奥沙利铂130 mg/m2静脉输注大于2 h，第1天；卡培他滨每次1 000 mg/m2每天2次，口服，第1天至第14天，休息7 d，每3周重复。
采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计数资料两组间比较采用χ2检验，采用logistic多因素回归分析化疗后肝功能异常的独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。
108例患者化疗后肝功能异常者67例（62.0%）。按NCI-CTCAE 4.0版分级：1级49例（73.1%），2级16例（23.9%），3级2例（3.0%）。自化疗开始至出现肝功能异常为1个周期22例（32.8%），2个周期17例（25.4%），3个周期20例（29.8%），4个周期4例（6.0%），5个周期3例（4.5%），6个周期1例（1.5%）。
两组间年龄<60岁与≥60岁患者化疗后肝功能异常发生率比较，差异有统计学意义（χ2=3.910，P<0.05）；不同性别、体质量指数、肿瘤分期、肿瘤部位、是否吸烟、饮酒、是否合并肝转移、是否有糖尿病患者化疗后肝功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。不同治疗因素结直肠癌患者化疗后肝功能异常发生率比较，差异均有统计学意义（χ2值分别为4.799、12.861、4.044，均P<0.05）；化疗是否联合靶向药物治疗患者肝功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
不同临床病理特征结直肠癌患者化疗后肝功能异常发生情况比较[例（%）]
不同临床病理特征结直肠癌患者化疗后肝功能异常发生情况比较[例（%）]
| 临床病理因素 | 例数 | 肝功能异常 | 肝功能正常 | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | ||||||
| <60 | 63 | 44(69.8) | 19(30.2) | 3.910 | 0.048 | |
| ≥60 | 45 | 23(51.1) | 22(48.9) | |||
| 性别 | ||||||
| 男性 | 59 | 34(57.6) | 25(42.4) | 1.074 | 0.300 | |
| 女性 | 49 | 33(67.3) | 16(32.7) | |||
| 吸烟 | ||||||
| 有 | 17 | 10(58.8) | 7(41.2) | 0.088 | 0.766 | |
| 无 | 91 | 57(62.6) | 34(37.4) | |||
| 饮酒 | ||||||
| 有 | 9 | 6(66.7) | 3(33.3) | 0.000 | 1.000 | |
| 无 | 99 | 61(61.6) | 38(38.4) | |||
| 体质量指数(kg/m2) | ||||||
| < 24 | 68 | 39(57.4) | 29(42.6) | 1.710 | 0.191 | |
| ≥ 24 | 40 | 28(70.0) | 12(30.0) | |||
| 肝转移 | ||||||
| 有 | 20 | 14(53.8) | 6(46.2) | 0.661 | 0.416 | |
| 无 | 88 | 53(60.2) | 35(39.8) | |||
| 糖尿病 | ||||||
| 有 | 10 | 6(60.0) | 4(40.0) | 0.000 | 1.000 | |
| 无 | 98 | 61(62.2) | 37(37.8) | |||
| 肿瘤分期 | 4.265 | 0.119 | ||||
| Ⅱ期 | 33 | 16(48.5) | 17(51.5) | |||
| Ⅲ期 | 33 | 24(72.7) | 9(27.3) | |||
| Ⅳ期 | 42 | 27(64.3) | 15(35.7) | |||
| 肿瘤部位 | ||||||
| 左半结肠 | 73 | 47(64.4) | 26(35.6) | 0.527 | 0.468 | |
| 右半结肠 | 35 | 20(57.1) | 15(42.9) | |||
| 化疗周期（个） | ||||||
| ≤ 6 | 62 | 33(53.2) | 29(46.8) | 4.799 | 0.028 | |
| > 6 | 46 | 34(73.9) | 12(26.1) | |||
| 化疗方案 | ||||||
| mFOLFOX6方案 | 58 | 45(77.6) | 13(22.4) | 12.861 | <0.01 | |
| XELOX方案 | 50 | 22(44.0) | 28(56.0) | |||
| 联合靶向药物 | ||||||
| 是 | 6 | 2(33.3) | 4(66.7) | 1.119 | 0.290 | |
| 否 | 102 | 65(63.7) | 37(36.3) | |||
| 预防给予保肝药物 | ||||||
| 是 | 66 | 36(54.5) | 30(45.5) | 4.044 | 0.044 | |
| 否 | 42 | 31(73.8) | 11(26.2) | |||
注：mFOLFOX6方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶；XELOX方案为奥沙利铂+卡培他滨
结直肠癌患者化疗后肝功能异常影响因素的多因素logistic回归分析结果
结直肠癌患者化疗后肝功能异常影响因素的多因素logistic回归分析结果
| 影响因素 | HR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|
| 年龄（≥ 60岁比< 60岁） | 1.485 | 0.556～3.965 | 0.431 |
| 化疗方案（XELOX方案比mFOLFOX6方案） | 3.405 | 1.266～9.159 | 0.015 |
| 预防给予保肝药物（是比否） | 2.348 | 1.012～5.477 | 0.047 |
| 化疗周期（≤ 6个比> 6个） | 0.497 | 0.172～1.440 | 0.198 |
注：XELOX方案为奥沙利铂+卡培他滨；mFOLFOX6方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶
将单因素分析中有统计学意义的危险因素纳入logistic多因素回归分析，结果显示选用mFOLFOX6方案和未预防给予保肝药物为化疗后肝功能异常的独立危险因素（HR分别为3.405、2.348，均P<0.05）。
67例肝功能异常患者中，65例按原方案继续化疗，1例延期化疗，1例减量处理。49例1级肝功能异常患者中，30例预防给予保肝药物，19例化疗初始未预防给予保肝药物。16例2级肝功能异常患者中，6例预防给予保肝药物，10例未预防给予保肝药物。2例3级肝功能异常患者均未行预防性保肝治疗，发生肝功能异常后给予硫普罗宁注射液联合异甘草酸镁注射液治疗，其中1例延期化疗，1例减量处理。
本研究中化疗后肝功能异常发生率62%，低于国外研究的78%[1]，考虑与预防应用保肝药物有关；1、2级肝功能异常常见（97.0%），3、4级少见（3.0%），与国外文献[3]报道一致；开始出现肝功能异常的时间主要为化疗开始后1~4个周期（94.0%），与陈群伟等[2]研究结果类似。
有研究认为年龄的增加容易导致化疗后肝功能异常[4]。然而一项对老年结直肠癌患者进行的综合分析表明，年龄的增加不会对药物的输送产生不利影响，以奥沙利铂为基础的化疗方案引起的肝功能异常与年龄无关[5]。另外有研究显示，奥沙利铂诱导的肝功能异常具有剂量相关性[6]。本研究中选用mFOLFOX6方案患者的中位年龄为55岁，XELOX方案患者的中位年龄为60岁，且年龄≥60岁患者行减量化疗比例高，化疗方案的年龄偏倚以及减量化疗的不均衡可能是导致本研究结果中年龄<60岁的患者肝功能异常发生风险高的原因。
本研究结果显示，化疗周期数>6个较≤6个导致的肝功能异常发生风险更高，这与一些研究结果相同，奥沙利铂引起的肝损伤表现为特征性"蓝肝"，与奥沙利铂损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征相关[7,8]。已有研究显示，奥沙利铂诱导的肝功能异常具有剂量相关性[6]，所以随着化疗周期的延长，奥沙利铂的累积剂量增加，肝功能异常发生风险随之增加。本研究结果证实这一结论。
本研究表明，含奥沙利铂方案化疗中，预防应用保肝药物可以降低化疗后肝功能异常发生风险，与一些研究结果相似[9,10]。奥沙利铂是第三代铂类药物，可损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征，进而造成肝功能异常。奥沙利铂导致肝窦阻塞综合征的机制尚不清楚。目前研究认为可能与以下因素相关：（1）肝窦内皮细胞产生的活性氧增加和谷胱甘肽耗竭；（2）基质金属蛋白酶9（MMP-9）的上调和活性提高；（3）肝血管生成因子的表达增加，特别是血管内皮生长因子（VEGF）-A和VEGF-C[11]；（4）导致血小板直接进入门脉系统，促进损伤的肝窦内血栓形成[12]。所收集患者中预防应用的保肝药物有还原型谷胱甘肽和硫普罗宁。这两种保肝药物都可以通过活性巯基，起到对抗活性氧的作用，还原型谷胱甘肽还可以外源性补充谷胱甘肽，促进肝功能恢复。本研究结果也证实预防给予保肝药物可以降低化疗后肝功能异常发生风险。
本研究显示，选择mFOLFOX6方案较XELOX方案引起肝功能异常的风险更大，这与徐晓宁[13]的结果相同。5-氟尿嘧啶是一种氟嘧啶类抗代谢物，通过促进肝脏的脂肪变性，从而引起肝功能异常。氟尿嘧啶所致肝细胞脂肪变性与线粒体膜崩解和膜电位降低有关[14]。另外，氟尿嘧啶分解代谢物，如氟-β-丙氨酸，可降低肝细胞代谢药物的能力并造成脂代谢异常[15]。卡培他滨是5-氟尿嘧啶的口服前药，可通过三步转化为5-氟尿嘧啶，第一步发生在肝脏，后两步主要发生在肿瘤细胞中，其中间代谢产物5'-脱氧-5-氟胞苷和5'-脱氧-5-氟尿苷均无细胞毒性，只有经胸苷磷酸化酶在肿瘤组织中代谢成5-氟尿嘧啶才具有细胞毒性，而胸苷磷酸化酶在结直肠癌肿瘤组织中比正常组织中浓度高，使卡培他滨较5-氟尿嘧啶有更高的瘤内浓度和较低的全身5-氟尿嘧啶浓度，因此卡培他滨相对于5-氟尿嘧啶具有药效学优势，可减轻不良反应[16]。本研究结果同样证实了含卡培他滨方案较含5-氟尿嘧啶方案造成肝功能异常发生风险低。
本研究显示，化疗周期数>6个、采用mFOLFOX6方案、未行预防性保肝治疗为结直肠癌患者化疗后肝功能异常的危险因素，选用mFOLFOX6方案和未行预防性保肝治疗为结直肠癌患者化疗后肝功能异常的独立危险因素。陈喆等[17]、朱亚宁等[18]研究表明，化疗周期长、辅助或一线化疗、含奥沙利铂方案、未行预防性保肝治疗为结直肠癌患者化疗后肝功能异常的危险因素，本研究更进一步得出结直肠癌患者选用含奥沙利铂方案化疗时，mFOLFOX6较XELOX方案引起肝功能异常的风险大，因此在临床工作中，对于具有较多肝功能异常危险因素或化疗前即出现轻度肝功能异常的患者，建议优先选择XELOX方案进行化疗。此外本研究结果中年龄<60岁为危险因素，与既往研究结果不一致，可能系不同年龄组所选用方案不均衡所致，其可能不是化疗后肝功能异常的危险因素。
本研究作为一项非随机回顾性研究，不可控制变量较多，患者在接受化疗过程中由于个体差异，联用的止吐、镇痛方案不完全相同，我们无法明确这些药物使用差异对肝功能异常是否有影响。同时，由于为单中心研究，相关病例较少，可能会使研究结果产生一定误差，需要多中心、大型前瞻性研究进一步明确。
所有作者均声明不存在利益冲突
