慢性病已经成为威胁我国居民健康的公共卫生问题。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）因其发病率高、死亡率高、医疗花费高成为我国的重要慢性病之一。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，已成为我国CKD的首要病因。更为严峻的是我国糖尿病患病率为10.9%，糖尿病前期患病率为35.7%，患病人数3.88亿，因此加强DKD防控刻不容缓。《国务院关于实施健康中国行动的意见》亦将糖尿病及其并发症防治作为国家重点防控的四种重大慢性病之一。然而，由于DKD发病机制复杂，缺乏特异干预靶点，治疗效果并不理想，终末期DKD发生率仍在不断攀升^［1］。这就要求我们更应该关注DKD的治疗策略，了解DKD的治疗进展和未来方向。在DKD临床治疗中，既要立足传统的经典基础用药［肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂］，又要推广新兴的热点策略［钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2） 抑制剂］，还要不断探索新的干预靶点；同时，从生物治疗打开束缚DKD治疗的瓶颈问题，以延缓DKD进展，改善患者预后。

RAS阻滞剂在治疗DKD中既是传统基础药物，也是经典药物。对于DKD的治疗能起到“一箭三雕”的作用：控制血压、减少尿蛋白、延缓肾脏病进展。几项大型临床研究也证实了RAS阻滞剂对DKD的疗效。IDNT研究（厄贝沙坦DKD试验）纳入1 715例2型DKD伴高血压的患者，研究显示厄贝沙坦组血肌酐水平加倍风险较安慰剂组降低33%，较氨氯地平组降低37%，进展至终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）的风险较两组降低23%。RENAAL研究（血管紧张素Ⅱ拮抗剂氯沙坦减少NIDDM终点研究）也显示出类似的结果。此项研究纳入29个国家的1 513例2型糖尿病合并肾脏疾病患者，氯沙坦组血肌酐水平加倍风险较安慰剂组降低25%，进展至ESRD风险降低28%，蛋白尿水平下降35%。因此，2020美国糖尿病学会（ADA）指南建议血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin-receptor blocker，ARB）用于治疗糖尿病合并尿白蛋白排泄升高（≥30 mg/g）的患者，尤其强烈推荐用于尿白蛋白排泄率≥300 mg/g和（或）估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的患者。但对于单纯的糖尿病患者，应用RAS阻滞剂预防蛋白尿的发生并未获得循证医学证据支持。一项纳入285例血压及蛋白尿正常的1型糖尿病患者的研究发现，氯沙坦或依那普利并不降低1型糖尿病患者白蛋白尿发生率^［2］。ROADMAP试验（奥美沙坦与糖尿病微量白蛋白尿预防试验）结果表明奥美沙坦虽可延迟2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿的时间，但致死性心血管事件的发生率较高，其安全性令人担忧^［3］。因此，对于血压正常、尿白蛋白肌酐比值（UACR）正常（<30 mg/g）且eGFR正常的糖尿病患者，不推荐应用ACEI或ARB进行糖尿病患者CKD的一级预防。既然ACEI与ARB肾脏保护作用确切，能否将ACEI与ARB联用以双通道阻断的形式发挥更好的降蛋白尿和肾脏保护作用呢？实际上，ONTARGET（替米沙坦单独及联合雷米普利疗效的全球性试验）和 VA NEPHRON-D（退伍军人事务部糖尿病肾脏病变研究）等几项随机对照试验（RCT）研究结果显示，ARB联合ACEI治疗并不能使DKD患者获益增加，反而显著增加高钾血症和急性肾损伤的风险。因此，并不推荐联合使用ACEI和ARB治疗DKD。

以卡格列净、达格列净、恩格列净等为代表的SGLT2抑制剂能够抑制葡萄糖和Na⁺重吸收，通过容量调节机制，收缩入球小动脉，降低肾小球囊内压，发挥降低蛋白尿和肾脏保护作用。一项纳入34个国家12 900例2型糖尿病合并肾脏疾病患者的研究发现，卡格列净组UACR较安慰剂组平均降低31%，ESRD、血肌酐水平加倍或死亡的相对风险降低34%^［4］。DECLARE（达格列净心血管结局的RCT）研究则证实达格列净可以减少新发DKD，预防、逆转和延缓肾脏病进展，降低肾脏硬终点事件达47%，包括eGFR持续下降≥40%［eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］、进展至ESRD或肾病导致死亡^［5］。另一项研究结果显示恩格列净可延缓2型糖尿病患者肾功能进展，血肌酐翻倍风险降低44%、透析风险降低55%^［6］。发表于Lancet的一项荟萃分析，对恩格列净、卡格列净、达格列净三项临床试验，共计34 322例2型糖尿病患者进行了系统回顾，结果显示SGLT2抑制剂可使肾功能损害、ESRD或肾脏死亡的复合发生风险降低45%^［7］。因此，在2020年ADA指南中对于2型糖尿病合并CKD且eGFR≥30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1、UACR>30 mg/g（尤其 UACR>300 mg/g）的患者，为降低CKD进展和（或）心血管事件风险，推荐使用SGLT2抑制剂。笔者认为，SGLT2抑制剂作为一种新兴的药物，为DKD的治疗带来了希望和曙光，肾脏保护作用确切、有效，值得临床推广应用。但也不能忽视SGLT2抑制剂潜在的风险和不良反应。一方面，这类药物收缩入球小动脉，减少肾脏灌注，具有降低肾小球滤过率的风险，这对基线肾功能提出了相应的要求；另一方面，SGLT2抑制剂可能增加泌尿系统和生殖系统感染风险，特别对于DKD患者，血糖控制不理想会导致感染雪上加霜；此外，酮症也是一个不可忽略的问题。因此，在临床推广SGLT2抑制剂中，应观其益而避其弊，及时调整。

不管是传统的RAS阻滞剂，还是SGLT2抑制剂，以及胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，这些药物对DKD的治疗作用或来自降低肾小球囊内压，改善高滤过，或来自降糖和降糖之外的肾脏保护作用，并非来自特异的精准靶点。因此，如何探索DKD新的干预靶点越来越受关注。一项研究探讨了选择性内皮素α受体拮抗剂阿曲生坦对2型糖尿病蛋白尿和肾脏预后的影响，随访时间为2.2（1.4，2.9）年，终点事件定义为血肌酐翻倍（持续≥30 d），或ESRD［eGFR<15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，持续≥90 d、慢性透析≥90 d、肾移植或死于肾衰竭］，结果显示，阿曲生坦组1 325例患者中有79例（6.0%）发生了主要复合肾终点事件，安慰剂组1 323例中有105例（7.9%）发生了主要复合肾终点事件^［8］。但由于主要终点事件数低于预期，研究者提前终止了该项研究。另一方面，阿曲生坦导致的水钠潴留增加了心衰和再住院风险，导致其临床推广应用并不理想。

此外，其他研究发现细胞凋亡信号调节激酶1（ASK-1）抑制剂、血管黏附蛋白1（VAP-1）抑制剂具有降低DKD白蛋白尿的作用。本课题组围绕DKD进行了超过30年的研究，特别是近10年对DKD的干预靶点进行了深入系统的探索，证实了抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）能够缓解DKD足细胞损伤，减少蛋白尿，同时发现给予维生素D受体激动剂可以发挥足细胞保护作用，降低蛋白尿^{［9, 10］}。在此基础上，本课题组正在开展GSK-3β抑制剂和维生素D受体激动剂治疗DKD的临床观察研究，以期发现传统药物新的应用价值，实现老药新用；也正在致力于合成抑制GSK-3β的小分子化合物，以期为DKD的治疗提供精准的治疗靶点和治疗药物。

在糖尿病的高糖状态下，内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）旁分泌功能受损，导致EPCs内血管生成因子表达降低，增殖和迁移能力降低，而促炎和促纤维化因子转化生长因子β1（TGF-β1）分泌增加。此外，糖尿病会导致骨髓中形成的EPCs降低，致使循环EPCs减少。EPCs功能紊乱和EPCs循环水平降低与DKD进展相关。保护EPCs的数量和功能，可能成为治疗DKD的一个新靶点。在急性肾小球肾炎（AGN）模型中，注射骨髓源性EPCs可改善肾小球内皮损伤和系膜激活，提示EPCs可修复肾小球内皮损伤。此外，研究发现给予EPCs动员剂促进骨髓中EPCs的动员具有修复肾小球内皮损伤的潜力。他汀类药物，如阿托伐他汀，在不依赖降低胆固醇作用的情况下，可促进骨髓中EPCs的动员，并增加糖尿病状态下血液中的循环EPCs；重组人红细胞生成素（rhEPO）或其类似物在体内和体外均可参与修复心血管系统的过程，皮下注射阿法达贝泊4周后可增加EPCs亚群数量，改善内皮功能和血管反应性，增加内皮细胞增殖^{［11, 12］}；趋化因子受体拮抗剂AMD3100（普乐沙福）可通过动员EPCs促进糖尿病大鼠创面愈合^［13］。

直接的细胞治疗具有免疫排斥、致肿瘤风险等不良反应，在一定程度上限制了细胞治疗推广应用。而干细胞来源的外泌体既可以发挥干细胞巨大的治疗潜能，又能弥补细胞治疗方式带来的风险，对肾损伤等多种疾病都表现出强大的修复、保护能力。人脐带间充质干细胞的外泌体（hucMSC-Exo）可以促进肾上皮细胞增殖，有效地减轻因顺铂诱导的肾脏氧化应激和凋亡损伤^［14］。干细胞来源外泌体miR-let7c-MSC可以有效地抑制肾脏纤维化，减轻小鼠模型的肾脏损伤^［15］。此外，也有研究者发现骨髓间充质干细胞（BMSC）来源外泌体可以通过减少肾小管上皮细胞凋亡并且激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路促进其增殖，从而发挥保护作用^［16］。本研究团队发现BMSC外泌体miRNA通过调控甲基化改善DKD足细胞损伤（尚未发表）。因此，干细胞来源的外泌体有望成为一种新兴的“无细胞”治疗方法，用于DKD的治疗，将具有广阔应用前景。

总之，我国糖尿病发病率越来越高，DKD患者人数越来越多，终末期DKD在透析患者中所占比重越来越大，DKD所带来的经济和社会负担越来越重，加强DKD防控已成为CKD防治的主方向和主战场。一方面，我们要响应国家战略，加强DKD科普宣教和一级预防；另一方面，加大基础研究力度，揭示DKD发生机制，对于DKD治疗紧扣四点：抓基点、推热点、破靶点、瞄焦点，以改善DKD患者预后，降低ESRD发生。