幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， H. pylori）感染及相关疾病是全球重要卫生健康问题，全球超过一半人口感染H. pylori。H. pylori感染与胃癌、消化性溃疡、消化不良、缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等疾病密切相关。临床上大量患者需接受根除治疗。然而，H. pylori菌株对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素的耐药率明显升高，导致常用方案的根除疗效显著下降。近期，4次/d口服的质子泵抑制剂（PPI）和阿莫西林双联方案以其良好的疗效、安全性和依从性受到国内外学者的普遍关注，具有很好的临床应用前景^{［1, 2］}。现就有关的研究进展综述如下。

1989年瑞典学者Unge等首次使用PPI和阿莫西林双联方案根除H. pylori，此后众多学者尝试不同剂量和频率的PPI和阿莫西林，却始终难以获得一致满意的根除率。1997年Maastricht共识推荐三联方案作为一线根除方案，关于双联方案的研究逐渐减少。随着克拉霉素、甲硝唑等抗生素耐药率不断升高，三联方案的根除疗效迅速下降。2012年Maastricht IV共识推荐将四联方案作为一线根除方案。然而，抗生素耐药率持续升高，H. pylori根除治疗的形势日趋严峻，亟需开发安全高效的新方案。

随着人们对阿莫西林和PPI药代动力学及药效学等方面研究的深入，双联方案的作用机制逐渐被阐明。近期几项临床研究显示4次/d的PPI和阿莫西林双联方案在H. pylori根除治疗中疗效良好^{［1, 2］}。沉寂多年后，双联方案再次引起关注。

多个青霉素结合蛋白相关基因同时发生突变才会引起阿莫西林明显耐药，因此H. pylori菌株不易对阿莫西林耐药。阿莫西林为时间依赖性抗生素，杀菌效果主要取决于血药浓度高于最小抑菌浓度的时间百分比，同样剂量的阿莫西林分多次给药可明显延长时间百分比，阿莫西林主要在十二指肠和空肠吸收，多次给药亦可增加胃液局部药物浓度，4次/d口服可获得更好的杀菌效果。

阿莫西林通过抑制细菌细胞壁的形成发挥杀菌作用，只有在细菌繁殖活跃时才能有效杀菌，H. pylori在胃内pH值>6.0时繁殖活跃，此时阿莫西林杀菌效果最佳。另外，阿莫西林在酸性环境易被破坏。因此充分抑制胃酸是阿莫西林有效杀菌的关键。作为强效抑酸药，多数PPI经 CYP2C19酶代谢。当CYP2C19基因为中或慢代谢型时，PPI抑酸效果较好，当CYP2C19基因为快代谢型时，PPI会被机体快速代谢，抑酸效果下降，H. pylori根除疗效下降。4次/d口服PPI（例如雷贝拉唑10 mg或艾司奥美拉唑20 mg）在CYP2C19快、中、慢代谢者中均可获得满意的抑酸效果^{［3, 4］}。

综上，PPI和阿莫西林均4次/d口服时，双联方案可获得最理想的杀菌效果。这也提示我们，既往双联方案未取得一致满意疗效的原因主要与用药频率的差异有关。

1.初治患者（表1）：2015年中国台湾一项多中心随机对照试验（RCT）应用雷贝拉唑20 mg和阿莫西林750 mg，4次/d的双联方案治疗H. pylori感染初治患者，意向性（ITT）和遵循方案（PP）分析根除率分别为95.3%和96.6%，疗效不受CYP2C19基因型影响，明显优于标准三联方案和序贯方案^［1］。但我国台湾为抗生素低耐药地区，该方案在高耐药地区的疗效有待进一步研究验证。来自马来西亚的研究（雷贝拉唑20 mg和阿莫西林1 g）亦取得满意疗效^［5］。本中心一项前瞻性队列研究使用雷贝拉唑10 mg和阿莫西林500 mg 4次/d的双联方案在初治患者中ITT和PP分析根除率分别为87.5%和91.0%，疗效不受阿莫西林既往用药史及CYP2C19基因型影响^［6］。2019年重庆一项单中心RCT采用艾司奥美拉唑20 mg和阿莫西林750 mg，4次/d的双联方案，在H. pylori感染初治患者中ITT和PP分析根除率分别为87.9%和91.1%，疗效与CYP2C19、IL-1β511及空泡毒素A的基因型无关，根除率与三联加铋剂方案相当，安全性更好^［2］。但该研究中两组患者克拉霉素耐药率不均衡，影响了结果的可靠性。本中心最近完成的一项类似研究中，双联方案的疗效、安全性和依从性均优于三联加铋剂方案^［7］，说明双联方案也适用于高耐药地区。

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表1

4次/d PPI和阿莫西林双联方案（疗程14 d）在H. pylori感染初治患者中的应用

表1

4次/d PPI和阿莫西林双联方案（疗程14 d）在H. pylori感染初治患者中的应用

年份	作者	方案	根除率（ITT/PP,%）	不良反应发生率（%）	依从性（%）
2015	Yang 等［1］	R 20 mg+A 750 mg	95.3/96.6	23.0	95.3
2017	Park 等［8］	D 30 mg+A 750 mg	52.0/68.4	18.0	76.0
2017	Hu 等［9］	R 10 mg+A 750 mg	78.1/79.1	3.4	98.9
		R 20 mg+A 750 mg	81.6/83.5	5.7	97.7
2018	高采平等［19］	E 20 mg+A 750 mg	82.9/89.2	3.1	/
2019	Leow等［5］	R 20 mg+A 1 g	92.9/93.8	17.3	/
2019	Yang 等［2］	E 20 mg+A 750 mg	87.9/91.1	6.3	96.6
2019	索宝军等［6］	R 10 mg+A 500 mg	87.5/91.0	21.2	96.0
2019	Song等［7］	E 20 mg+A 750 mg	87.1/92.4	17.6	96.3

注：A 为阿莫西林；D 为右旋兰索拉唑；E为艾司奥美拉唑；ITT 为意向性分析；PP为遵循方案分析；R为雷贝拉唑

亦有研究报道双联方案的疗效不令人满意。2017年韩国一项研究采用右旋兰索拉唑30 mg和阿莫西林750 mg，4次/d双联方案，在H. pylori感染一线治疗中根除率不足70% ^［8］，但该研究中患者依从性低，未检测CYP2C19基因多态性、药物敏感性及胃内pH值，30 mg右兰索拉唑抑酸效果是否理想尚不清楚，均可能影响疗效，且该研究样本量较小，可能存在较大偏倚。重庆一项多中心RCT分别使用雷贝拉唑10 mg和20 mg联合阿莫西林750 mg，4次/d的双联方案治疗H. pylori感染初治患者，两组根除率均不足85%，较三联加铋剂方案无明显优势^［9］，但该研究也未检测胃内pH值、CYP2C19基因型及药敏，且所用雷贝拉唑并非原研药物，抑酸效果可能不够理想，从而影响疗效。

总的来说，4次/d PPI和阿莫西林双联方案具有良好的疗效和安全性，应用前景很好，尚需更多高质量临床研究进一步证实。目前相关研究主要来自亚洲，尚缺乏欧美等地区的研究数据。

2.复治患者：Furuta 等将雷贝拉唑10 mg和阿莫西林500 mg，4次/d双联方案用于H. pylori二线治疗，在两项队列研究中，ITT和PP分析根除率分别为90.9%~100%和93.8%~100%^{［10, 11］}。该方案在日本三线及四线根除治疗中的根除率为27.5%~65.9%^{［12, 13, 14］}。德国和奥地利的一项多中心RCT将奥美拉唑和阿莫西林双联方案用于甲硝唑和克拉霉素双耐药的复治患者，ITT和PP分析根除率分别为75.6%和83.8%^［15］。2015年台湾的RCT应用雷贝拉唑20 mg和阿莫西林750 mg，4次/d双联方案治疗H. pylori感染复治患者，根除率为89.3%^［1］。尽管Maastricht 共识和美国胃肠病协会共识均推荐双联方案可用于补救治疗，但证据等级较低，相关研究数据主要来自东亚，样本量普遍较小，有待开展更多研究验证其疗效。

3.伏诺拉生和阿莫西林双联方案：相对于传统PPI，钾离子竞争性酸阻滞剂伏诺拉生（Vonoprazon）起效更快，在酸性环境中更稳定，代谢不受CYP2C19基因型影响，抑酸作用强而持久。日本一项研究应用7 d沃诺拉生（20 mg，2次/d）和阿莫西林（500 mg，3次/d）双联方案治疗H. pylori感染，取得93.8%的根除率^［16］。其他几项研究采用2次/d伏诺拉生20 mg和阿莫西林750 mg的双联方案，亦取得良好疗效^{［17, 18］}，应用前景很好。

双联方案具有广泛应用的时空优势。阿莫西林的原发和继发耐药率在我国乃至全球均保持在很低水平，因此双联方案的疗效不易随着使用的增多而下降，可长期广泛应用于不同地区。PPI和阿莫西林临床上容易获得，安全性好，利于推广使用。双联方案中仅有一种抗生素，理论上根除治疗的潜在风险（例如肠道菌群失调、诱导潜在致病菌耐药等）较其他含多种抗生素的方案低。而且阿莫西林主要经肾脏排泄，对肠道菌群的影响比经肠道排泄的抗生素更小。

4次/d双联方案的服药次数较多，但目前研究显示患者依从性良好，这可能与服药种类少和不良反应发生率低有关。临床实践中，可通过服药提醒进一步提高依从性。目前PPI在我国医保体系中推荐1次/d或2次/d口服，限制了4次/d双联方案的普及，有待医疗规范和报销制度的更新。阿莫西林属于青霉素类药物，故双联方案不适用于青霉素过敏患者。

本文结合生理病理学机制深入探讨PPI和阿莫西林双联方案，提出4次/d口服的双联方案可取得最理想的根除疗效。现有研究提示4次/d口服的PPI和阿莫西林双联方案具有良好的疗效、安全性和依从性，有望作为安全、高效、便捷的方案供临床使用。根据PPI的疗效及安全性，笔者推荐优选抑酸效果较好的雷贝拉唑和艾司奥美拉唑，未来也可应用伏诺拉生。双联方案在补救治疗中的疗效及其在欧美等地区的疗效还有待进一步临床研究明确。双联方案是否可缩短疗程、联合铋剂等进一步优化是未来研究的热点问题。