病例1：患者女性，83岁，主因肺部感染入院。患者既往陈旧性肺结核、左肺鳞癌全切术后、冠心病、心房颤动、高血压、帕金森病、慢性胃炎等病史。长期口服单硝酸异山梨酯片、酒石酸美托洛尔片、多巴丝肼片、泮托拉唑肠溶胶囊。入院给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液联合伏立康唑胶囊抗感染，以及对症化痰平喘等治疗，病情趋于好转，多次复查化验提示肝功能正常。住院期间因病情需要加用辛伐他汀分散片20 mg、每晚1次。患者服药第20日出现乏力、纳差、小腿酸痛，无胸痛、发热等，心电图无明显异常。复查化验结果显示多项肌酶升高，包括肌酸激酶(CK)(升高2倍)、肌酸激酶同工酶(CKMB)(1~2倍)、乳酸脱氢酶(LDH)(1~2倍)、肌红蛋白(MyO)(10倍)；动态复查可见上述肌酶进行性升高，10 d内CK升高至7倍，MyO升高至40倍，CKMB、LDH均升高至2倍，且出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高1~2倍，考虑药物性肌酶升高。请药学会诊，考虑辛伐他汀与伏立康唑相互作用引起的不良反应，予暂停伏立康唑、辛伐他汀，加用注射用还原性谷胱甘肽保肝，以及补液、利尿等，1周后复查上述酶学明显下降，2周后恢复正常。

病例2：患者女性，87岁，脑梗死后遗症长期卧床，主因肺部感染入院，既往冠心病经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后阵发心房颤动、病态窦房结综合征、脑梗死后遗症、症状性癫痫、高血压。用药：丙戊酸钠、普伐他汀、马来酸左旋氨氯地平、氨溴索、瑞巴派特、别嘌醇，癫痫症状控制稳定。入院痰培养见铜绿假单胞菌，因患者对喹诺酮类抗生素有谵妄等精神反应，头孢类及青霉素类抗生素治疗效果欠佳，故给予注射用美罗培南，抗感染治疗有效，使用第10日患者肢体抽搐、双眼上吊，考虑癫痫发作，查丙戊酸钠血药浓度由60.79 mg/L下降至7.33 mg/L，调整抗生素后，丙戊酸钠血药浓度逐渐从13 mg/L上升至43 mg/L(正常参考范围为50~100 mg/L)，并趋于正常，癫痫未再发作。

病例3：患者男性，63岁，以胸闷、气短2个月入院。既往高血脂、反流性食管炎等病史。长期用药有癸酸氟哌啶醇注射液、泮托拉唑肠溶胶囊、茴拉西坦分散片、匹伐他汀钙片等。入院完善心电图、超声心动图、血管彩超、胸部CT及肺通气血流灌注扫描等检查后诊断为：下肢静脉血栓、肺栓塞、肺部感染。给予低分子量肝素钙抗凝，注射用头孢唑肟钠抗感染治疗。2周后患者胸闷好转，在低分子肝素基础上叠加口服华法林片3 mg、1次/d。加药前国际标准化比值(INR)1.04，叠加3 d后停用低分子肝素，复查INR2.19，第6日复查INR为3.73；华法林减量为2.25 mg，减量3 d后复查INR 3.1，第6日再次复查INR 4.77，暂停华法林。请药学会诊，考虑头孢类抗生素与华法林相互作用，增强华法林的抗凝作用，故建议更换抗生素，予暂停头孢类抗生素，3 d后复查INR1.02，恢复华法林1.5 mg、1次/d，每3 d复查血凝，INR从0.99变化至1.32，将华法林加量至2.25 mg、1次/d，每3 d复查INR从2.68变化至3.2，后多次复查INR稳定波动于2.0~3.0(达标)。

老年人作为一个特殊群体，其各脏器功能减退，多病共存，同时不可避免地存在多重用药的问题。多药联合治疗可能增加药物相互作用的机会，不良的药物-药物相互作用(ADI)会严重影响老年人的健康，甚至可造成残疾和死亡。目前国际上对于多重用药的用药种类尚无明确界定，通常将患者同时使用5种或以上药物视为多重用药^[1]。老年人群多重用药现象非常普遍，美国的一项调查研究结果显示，57~85岁社区老年居民中29%的患者应用了≥5种处方药，而75~85岁年龄组的老年患者中多重用药率则高达36%^[2]。欧洲的调查结果显示，50%的80岁老年人用药≥6种^[3]。我国老年人的多重用药问题更为严重，调查研究结果显示，我国老年人平均用药9种，多者达36种^[4]。北京市一项针对5 530例80岁及以上老年人多重用药现况的横断面调查结果显示，人均服药数量为7.5种，多重用药比例达到64.8%^[5]。用药品种越多，ADI发生率越高，老年人(≥65岁)因年龄增长和疾病状态引起的生理改变，更易出现ADI，老年人药物不良反应的发生概率为11%^[6]。调查统计结果显示，合用5种药物时ADI发生率为4.2%，合用6~7种时为7.4%，合用11~15种时为24.2%，合用16~20种时为40.0%，而合用21种及以上药物时为45.0%^[4]。我国40%的卧床老年人处于潜在ADI危险之中，其中27%的老年人处于严重危险状态。

老年人发生ADI可能的原因有：脏器功能减退，代谢、排泄减慢；体脂改变影响机体对药物的感受性和耐受性；痴呆及记忆力减退者可能重复用药；焦虑抑郁者可能自行调整药物剂量；依从性差、服药随意。以下是我们对上述3个药物不良反应实例进行分析。

病例1：辛伐他汀与伏立康唑：体外试验表明，伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，同时也是这3种酶的抑制剂^[7]；他汀类药物通过竞争性抑制细胞内胆固醇早期合成过程中的限速酶活性以降低总胆固醇。目前，临床常用的他汀类药物包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等，其中辛伐他汀、阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢。该病例中，作为CYP3A4抑制剂的伏立康唑可能会增加由CYP3A4代谢的辛伐他汀分散片的血药浓度，可能由此引起了横纹肌溶解。因此，临床应避免伏立康唑与主要经P450代谢的他汀类药物合用，如必须使用，可选用不经肝脏代谢的普伐他汀或极少经肝脏代谢的匹伐他汀、瑞舒伐他汀等。

病例2：丙戊酸钠(VPA)与碳青霉烯类抗生素：VPA为临床常用的广谱抗癫痫药物，广泛用于治疗各种类型的癫痫发作与癫痫预防^[8]。碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广，是严重细菌感染的主要治疗药物^[9]。研究显示，两者合用可显著降低VPA血药浓度，根据目前国内外相关研究^[10]，碳青霉烯类抗菌药物与VPA相互作用的机制尚未完全明了，可能从吸收、分布、代谢和排泄等多方面影响丙戊酸钠的血药浓度，使其血药浓度短时间降低，丙戊酸钠不能达到有效治疗窗浓度而导致癫痫发作。研究显示，这种相互作用可导致丙戊酸血浆浓度在2 d内降低60%~100%^[11]。不同品种的碳青霉烯类药物中，有关美罗培南降低VPA血药浓度的研究最多，目前碳青霉烯类抗生素说明书中美罗培南、比阿培南、帕尼培南已明确将使用丙戊酸的患者列为禁忌证，仅有亚胺培南除外(但在药物相互作用项仍有提及)。对于此种药物不良反应，临床经常采取的措施是停用碳青霉烯类药物，或将VPA加量或联用其他抗癫痫药。但有多项研究表明，增加VPA剂量也无法提高VPA的浓度，碳青霉烯类药物对VPA的相互作用为非剂量依赖性^[12,13,14]。因此，临床上应高度重视碳青霉烯类抗菌药物对丙戊酸钠血药浓度的影响，尽量避免两者联合使用。如必须使用丙戊酸钠，应尽量避免与碳青霉烯类抗菌药物合用；如确实需要使用碳青霉烯类抗菌药物，应考虑选用其他抗癫痫药物，如卡马西平、苯巴比妥等。对于必须合并使用丙戊酸钠与碳青霉烯类抗生素者可选用适当剂量的亚胺培南，并加强检测丙戊酸血药浓度。

病例3：华法林与头孢类抗生素：华法林是临床广泛应用于心脑血管疾病的抗凝药物之一，也是易出现药物之间相互作用导致不良反应的药物之一^[15]，其作用机制是通过抑制肝脏环氧化还原酶、抑制维生素K的活化、阻止维生素K的循环利用，并与维生素K竞争羧化酶，使维生素K依赖的凝血因子的合成显著减少来发挥抗凝作用。头孢类菌素是临床常用的抗生素之一，华法林与头孢类抗生素两者合用，可因头孢类抗生素抑制CYP2C9及CYP3A4而降低华法林的代谢，导致药物清除率降低而增加出血风险；近来也有应用华法林与头孢类抗生素致出血病例的相关报道^[16]。此外，头孢类抗生素可直接降低维生素K依赖性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X)的合成而进一步增加出血风险。老年人群与药物相关的无明显征兆的出血一旦发生，后果常非常严重，甚至是致命的。因此，应避免头孢类抗生素与华法林合用，如必须合用，需密切监测凝血功能。

老年人多重用药不仅会增加如上所述的药物不良反应，还会增加跌倒、认知障碍、尿失禁、营养不良等老年综合征的发生风险，影响基础疾病的预后，增加家庭经济负担等。因此，医生、药师、患者及其家属均应提高安全用药的认识，加强医护、社会、家庭等多方面对老年人的用药管理，最大限度地减少多药联合治疗给患者带来的药源性损害，以保证老年人用药安全，保障老年人健康，提高老年人生存质量，促进健康老龄化。