腹膜是结直肠癌常见的转移部位，与其他转移部位相比预后较差。早期的观点认为，腹膜转移是疾病的终末状态，全身化疗为主的姑息性治疗是其主要治疗手段。随着肿瘤细胞减灭术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）的治疗模式逐渐得到外科医生的认可，以及靶向治疗和免疫药物的应用，结直肠癌腹膜转移患者的预后得到了很大改善。然而，结直肠癌腹膜转移的诊治仍面临很多挑战和争议。本文从对结直肠癌腹膜转移的认识演变出发，讨论了腹膜转移可能的机制，包括"寡转移"学说和"种子-土壤"学说；进一步探讨了结直肠癌腹膜转移的诊治策略及面临的挑战，包括影像学检查的局限性、腹腔镜探查的争议、腹膜转移负荷评估困难、术后复发监测和疗效评估手段有限以及中国不同地区间诊治水平差异较大等问题。同时强调了CRS+HIPEC围手术期多学科管理的重要性，并提出应加强腹膜转移的基础与临床转化研究，推广腹膜转移的规范化诊治是提高结直肠癌腹膜转移患者预后的根本。
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结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，2018年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位。大约25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，其中20%的患者存在肝转移，多达8%的患者同时存在腹膜转移，肿瘤仅局限在腹膜而无其他远处转移的仅占20%~25%，腹膜转移患者被确诊后中位OS仅为6~9个月[1,2,3,4]。腹膜转移是影响结直肠癌患者长期生存的主要原因，近年来，随着对结直肠癌腹膜转移的发生机制认识程度，以及诊疗水平的提高，患者的预后有了很大的改善，中位OS可达29个月[5]。因此，本文拟总结结直肠癌腹膜转移的诊治策略，并探讨当前面临的挑战。
在伴有远处转移的结直肠癌患者中，腹膜是常见的转移部位。以往腹膜转移，被认为是一种疾病的终末状态，反映了肿瘤细胞的广泛扩散[6]。在过去很长一段时间内，腹膜转移的治疗一直局限于以姑息治疗为主要目的的全身治疗或姑息性手术。之后有学者认为，腹膜转移并不是一种单一的疾病表型，而是包括一系列疾病表型的疾病谱，从孤立的腹膜转移到弥漫性腹膜转移[7]。类似地是肝内孤立性转移到肝内多发转移的疾病谱。Hellman和Weichselbaum[7]认为，疾病表型谱理论反映了肿瘤细胞存在由向低转移能力朝着向高转移能力转化的过程；此外，他们推测在这一疾病谱中存在一种中度疾病状态，称为寡转移，在这种状态下，腹膜转移在数量和器官侵犯方面都是有限的。肿瘤细胞从原位起源到广泛扩散的进化需要逐步选择和扩展肿瘤克隆，以释放转移表型的基本特征，如失去细胞黏附，侵入新的器官系统，建立一个增殖的微环境[8]。对这种寡转移状态的认识，是应用局部治疗方法治疗结直肠癌肝、肺转移的理论基础。已有研究证明，局部治疗可显著提高总生存率甚至治愈[9,10]。然而对腹膜转移灶切除以达到治疗的目的，却经过很长的时间才被接受，这可能与腹膜转移生物学推断困难及机制理解不清有关。
随着对腹膜转移发生机制的认识逐步加深，发现腹腔游离癌细胞的存在是结直肠癌腹膜转移的病理学基础，腹膜转移的核心机制是癌细胞与腹膜表面特定结构乳斑的相互作用，形成有利于癌细胞在腹膜定植和增生的微环境，即所谓的"种子-土壤"学说[11]。"种子-土壤"学说是肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔内局部化疗治疗腹膜转移的理论基础，同时也是指导进一步探讨腹膜转移分子机制及微环境形成的理论基础。
结直肠癌腹膜转移的诊断有其复杂性。腹膜转移患者常无特异性的症状，最常见的症状包括腹胀、消瘦、厌食、呼吸困难和疲劳，腹膜转移常见的严重并发症是肠梗阻[12]。当前腹膜转移诊断主要依赖于影像学检查、腹腔镜探查或术中发现，腹腔镜或剖腹探查发现腹膜转移灶是诊断的金标准。肿瘤标志物检查虽然有一定的提示意义，但仍不能用于诊断。不同于肝、肺等实质性脏器和淋巴结的转移，影像学对腹膜转移的诊断有其局限性，导致腹膜转移的早期诊断困难，术前腹膜转移肿瘤负荷评估困难，疗效评定困难，术后复发监测困难。
结直肠癌腹膜转移常用的影像学检查手段包括CT、MRI和PET-CT等。胸腹盆增强CT是最常用的检查手段，CT检查对腹膜转移诊断的总体灵敏度为43%，CT对<0.5 cm病灶的诊断灵敏度为11%，对0.5~5 cm病灶的诊断灵敏度为37%，对>5 cm病灶的诊断灵敏度为94%[13,14]。有研究报道，PET-CT在结直肠癌腹膜转移中具有较高的诊断价值，其灵敏度和特异度可达89.6%和90.9%，但肿瘤为黏液腺癌时诊断正确率较差[15,16]。磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）凭借较高的空间分辨率和对比度在检出结直肠癌腹膜转移病灶方面显示出了良好的应用前景。2019年，Dresen等[14]在一项研究中提到，DWI对结直肠癌腹膜转移的诊断敏感度为97.8%，特异度为93.2%，显著优于CT检查，但该研究是一项回顾性的研究，且样本量较小。另外，腹部+盆部增强MRI检查耗时长，患者依从性可能会比较差。就我们中心而言，目前很少进行全腹部增强MRI检查。DWI在诊断腹膜转移中的作用需要进一步验证。PET-MR作为一种新的影像学检查手段，结合PET和MR的优势，在提高腹膜转移诊断方面可能会有更高的准确性，在有条件的中心可以进行探索性研究。总而言之，静态影像显示出了较高的检测敏感性，但对病灶较小、特殊病理类型的腹膜转移灶的诊断存在局限性。就当下而言，综合多种检查手段的结果，可能会得到更为准确的判断。
腹腔镜探查是侵入性的，但可以直接观察腹膜肿瘤负荷并取组织活检进行组织学诊断，常用于胃癌术前分期[17,18]。然而，目前腹腔镜探查并没有常规用于结直肠癌的术前分期或随访[19]。另外，腹腔镜探查可能存在部分区域评估不充分、二次手术腹腔粘连影响探查等缺点。有学者提出，对发生腹膜转移的高危人群进行腹腔镜二次探查+预防性的腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），以达到预防或早期干预的目的。但最近的一项三期随机对照临床试验表明，与标准监测相比，系统的二次探查手术联合以奥沙利铂为基础的HIPEC治疗并不能提高患者的DFS，标准监测组与二次探查组3年的DFS分别为53%和44%（HR=0.97，95% CI：0.61~1.56）[20]。
Sugarbaker腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）分期系统已被验证可作为对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷的标准化评估[21,22]。这项指标总结性描述了腹、盆腔13个区域中肿瘤种植结节的大小及分布情况，量化了腹膜表面肿瘤的严重程度，可作为评估手术减瘤可能性的参考。但该分期系统依赖于CT或术中探查，受阅片者或术者的主观因素影响较大。另一方面，该分期系统未考虑到腹腔内转移部位对预后或手术可切除性的影响，多部位小肠或肠系膜受侵、肝门部受侵等均可能影响手术可切除性。因而其在指导治疗决策和评估患者预后方面仍有不足。
当前，患者术后监测和疗效评估手段主要依赖于影像学检查和静脉血肿瘤标志物检查，这两种手段对较为明显的临床复发具有诊断价值，却不能发现更早的术后复发。近年来的研究表明，血液循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测在发现结直肠癌术后微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）及监测复发和治疗反应方面具有重要价值，且该检查使临床医生能够反复多次及非侵入性地对患者肿瘤情况进行动态了解，达到精准治疗的目的[23,24,25]。美国国家癌症研究所结直肠肛门疾病专家组近期也发表了ctDNA在结直肠癌管理中应用的白皮书[26]。目前，我中心正在开展采用ctDNA作为结直肠癌腹膜转移辅助诊断、早期干预指标的前瞻性、开放性、随机对照临床研究。我们期待同道开展更多的相关研究。
国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）指出，腹膜转移通常预后较差，以全身系统治疗为主，在有经验的肿瘤中心，根据患者肿瘤负荷、腹水情况、体力评分等因素，在多学科指导下可考虑行局部治疗方式，包括CRS和HIPEC[27]。从外科医生的角度来讲，我们认为，通过多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）制定最佳治疗方案，以及加强CRS+HIPEC围手术期的多学科管理，是使患者获益最大化的两项重要举措。
随着新药的不断出现，全身化疗联合靶向治疗以及免疫治疗，对部分初始不可切除的患者可实现肿瘤降期，使原有不可切除的肿瘤转化为可R0切除的肿瘤。就我中心临床实践而言，已经通过联合化疗及靶向药物治疗使部分结直肠癌腹膜转移患者实现肿瘤降期，有患者获得了3年以上的总生存期。Loupakis等[28]比较了不同化疗方案联合贝伐珠单抗治疗不可切除的结直肠腹膜转移癌的疗效，结果显示，FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）+贝伐珠单抗组与FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）+贝伐珠单抗组分别可实现15%、12%的患者转化为可切除肿瘤。除全身系统治疗外，加压腹腔气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）作为一种新的治疗方法，在转化治疗方面也起到了一定的作用。2019年，法国里昂的一项回顾性研究表明，重复的PIPAC治疗可使初始不可切除的、经过严格挑选的患者实现CRS+HIPEC治疗[29]。因此，通过MDT讨论，充分发挥肿瘤内科医生的作用，有望实现部分患者的转化治疗。
最早在1988年Sugarbaker医生提出，通过外科手术去除肉眼可见的腹膜间皮瘤，联合腹腔局部的温热化疗，可以提高患者生活质量和生存期[30]。此后，关于CRS联合腹腔热化疗的研究从未中断。当下，对于"CRS+HIPEC"治疗方案，虽然仍有较多的争议，但越来越多的证据表明，这种治疗模式能够延长患者的生存期，甚至可以达到根治的目的[5,31]。目前，CRS的争议在于手术指征的把握，HIPEC治疗的争议在于药物选择及具体操作方面。我们认为，CRS+HIPEC治疗应在有经验的中心进行，需综合考虑患者的一般状态和肿瘤负荷，遵循损伤控制理论，加强围手术期管理等，以最大限度为患者带来获益。
随着对腹膜转移认识的加深，全身系统化疗已用于转化治疗、CRS+HIPEC术后的巩固治疗等，而不单是姑息性化疗。
对于腹膜播散广泛，或者不能耐受根治性手术的患者，则不推荐应用高强度的治疗手段，主要采用一系列对症治疗措施，以减轻患者痛苦，提高其生活质量。对于恶性肠梗阻患者，除营养支持治疗外，可进行转流手术或肠造口、支架置入、放置肠梗阻导管等手段处理。
最佳支持治疗应包括疼痛管理、营养支持治疗及精神-心理干预。
CRS需要在切除原发肿瘤的基础上进行腹膜和（或）联合多脏器切除。手术范围广，创伤大、时间长，患者往往经过多程化疗、多次手术或伴营养不良，高肿瘤负荷，因而手术风险较大。有研究报道，接受CRS治疗的患者，并发症发生率为20%~40%，病死率为3%，常见并发症包括疼痛、吻合口漏、败血症、肠梗阻、胰腺炎、瘘管、肺栓塞、深静脉血栓形成和再次手术等[32]。因此，选择合适的病例、精细规范的手术操作及规范细致的围手术期管理是降低手术并发症和病死率的保证。
CRS+HIPEC是一项复杂操作的手术，其围手术期管理取决于许多因素，包括患者术前健康状况、疾病负荷、手术因素、术中事件和HIPEC使用的化疗药物，同时围手术期管理涉及营养科、手术麻醉科、手术科室和康复科等多个科室。所以重视围手术期管理及多学科合作，对实施CRS+HIPEC是非常必要的。
结合笔者所在中心的临床实践，特别提醒外科医生，应关注并改善患者术前营养状态及重要脏器功能，关注围手术期的液体管理，警惕静脉血栓甚至肺栓塞形成可能。30%接受CRS治疗的患者术前存在营养不良，这与患者术后感染、住院时间延长密切相关[33]。因此，术前的营养评估及营养状态改善十分重要[34]。围手术期液体管理是CRS+HIPEC患者维持血液动力学稳定的一个重要方面，但也是最具争议的。在CRS期间，液体损失可达8~12 ml·kg-1·h-1，因此需要足够的围手术期晶体和胶体输注，以确保组织灌注良好和维持血流动力学稳定，同时又不造成容量超负荷[35]。目前认为，限制性液体疗法可以降低围手术期的病死率[36,37]。在胶体溶液应用方面，与羟乙基淀粉相比，输注白蛋白在维持胶体渗透压、减少腹水形成的同时可以避免羟乙基淀粉可能带来的急性肾损伤[38]。应用平衡盐溶液等晶体溶液，可以避免大量使用生理氯化钠溶液引起的高氯血症和代谢性酸中毒[39,40]。围手术期凝血功能异常是很常见的，如果没有禁忌证，应在整个围手术期考虑机械和药物的应用，以预防深静脉血栓形成。
当前腹膜转移的挑战主要包括手术风险大、认识水平不到位以及治疗技术不规范等，国内不同中心的诊治水平差别较大。在北京、上海、广州等地的多个中心对腹膜转移的诊治水平较高。笔者以PubMed收录的中国不同地区近5年发表的腹膜转移相关的论文量为评价指标，发现排在前3位的依次为上海、北京、广州。
作为外科医生，我们必须认识到对腹膜转移的外科干预有其"天花板"，全身和腹腔内的药物治疗同样具有举足轻重的地位。进一步探索腹膜转移的分子机制、连锁反应，深入了解腹膜转移相关的肿瘤微环境和腹膜生态系统，可能会发现更多潜在的治疗靶点，从而进一步提高患者的生存率。
腹膜间皮下淋巴回流和毛细血管网络可以迅速吸收低分子量的药物。加之，粘连和黏液的存在以及腹膜表面积大，阻碍了治疗药物的均匀分布。这些因素可能会影响腹腔热灌注治疗的效果。近年来出现的PIPAC已被研究可作为微创方法用于腹膜转移的治疗，且有较好的安全性和可行性[41]。载药纳米微球是腹膜转移治疗中具有巨大转化潜力的另一手段。基于纳米微球的材料组成、几何形状和表面化学基团，纳米颗粒可实现治疗药物的多途径传递。有研究表明，在腹腔内注射纳米微球结合的紫杉醇后，紫杉醇的浓度在腹膜腔高水平持续存在，且没有全身不良反应[42]。载有阿霉素的聚乙二醇脂质体也有类似的效果[43]。然而，进一步严格的临床评估和改进仍需继续探索。
人工智能、液体活检技术和纳米医学等均在腹膜转移的诊断或治疗方面显示出了一定优势。如本团队近期利用深度学习开发和验证了一种基于CT图像的算法，在预测结直肠癌同时性腹膜转移方面展现出了很好的潜能，曲线下面积为0.922[44]。
我国在腹膜转移诊治领域已取得了长足进步，在许多专家学者的共同努力下，目前已初步形成腹膜肿瘤学学科体系，涵盖了腹膜癌病理机制研究到新技术临床应用转化研究各方面，并在人才培养和团队建设方面取得诸多成绩。但就腹膜转移的诊治而言，存在严重的同级别医院间、地区间不平衡性，所以进一步推广腹膜转移的规范化诊治势在必行。未来需要更多的同道一起努力，以提高结直肠肿瘤腹膜转移患者的预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
