原发性肾病综合征是儿童常见的肾小球疾病之一，糖皮质激素是治疗肾病综合征的首选药物，且使用的周期较长。长期使用糖皮质激素可出现库欣貌、高血压、免疫功能降低、生长发育迟缓、眼部不良反应等，其中糖皮质激素眼部不良反应以青光眼和白内障较为常见。糖皮质激素性青光眼和白内障常常发生隐蔽，患儿往往不能准确地表达其不适，同时部分临床医师对该不良反应的认识不足，易造成漏诊和误诊，最后导致不可逆转的视损伤。现就糖皮质激素性青光眼和糖皮质激素性白内障的病因、发病机制、临床诊断及治疗进行阐述，旨在提高临床医师对糖皮质激素眼病的认识及临床诊疗水平。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
原发性肾病综合征(PNS)是儿童常见的肾小球疾病之一，年发病率为(1.2～16.9)/10万[1]，我国年均新增患病数2.8万～5.6万[2]。糖皮质激素(GC)是治疗肾病综合征(NS)的首选药物，对于初发NS，诱导缓解阶段应用足量泼尼松2 mg/(kg·d)(按身高的标准体质量计算)或60 mg/(m2·d)，最大剂量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为晨顿服，共4～6周；巩固维持阶段应用泼尼松2 mg/kg(按身高的标准体质量计算)，最大剂量60 mg/d，隔日晨顿服，维持4～6周，然后逐渐减量，总疗程9～12个月[3]。GC使用周期较长，且80%～90%的患儿因感染、激素依赖、依从性低等出现反复或复发[4,5]。长期或反复使用GC可引起多个器官和系统的不良反应，包括感染、类库欣综合征、高血压、高血脂、高血糖、消化性溃疡、青光眼、白内障、骨质疏松及神经精神症状等，其中眼部不良反应以青光眼和白内障较为常见。国外报道NS患儿应用GC所致的眼部不良反应高达37.8%～55.5%[6,7,8]；而根据赵芸等[9]、苗静等[10]、李玉柳等[11]的报道，我国PNS患儿应用糖皮质激素所致的眼部不良反应的发生率为4.5%～4.9%。糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid-induced glaucoma，GIG)和糖皮质激素性白内障(glucocorticoid-induced cataract，GIC)常发生隐蔽，患儿往往不能准确地表达其不适，同时部分临床医师对该不良反应的认识不足，容易造成漏诊和误诊，最终导致不可逆转的视功能损伤。目前GIG和GIC的发病机制尚不完全清楚，作为药源性眼病其重在预防，一旦发生，应逐渐减量或停用GC，同时积极给予眼科治疗，避免眼部损害加重。
PNS患儿的眼部并发症尚未见报道，其眼部不适主要系应用GC所致的不良反应。GC引起眼部不良反应出现的时间及严重程度与多种因素相关。首先是个体敏感性的差异，此差异较大，敏感者在应用GC后第2天即可出现眼压升高。其次是GC的种类、浓度、用药途径、剂量和用药时间。GC的角膜通透性越强、浓度越高，诱发眼部不良反应的可能性越大，临床上常见的GC中地塞米松的角膜通透性最强，泼尼松龙次之。任何给药途径(全身给药、局部点眼、鼻腔吸入等)均可导致眼部不良反应，其中局部点眼最易产生，而口服和静脉滴注这2种不同的给药途径之间未见明显区别。GC的累积剂量和用药时间也被证明与其眼部不良反应有关。此外，药物间的相互作用可能也会增加眼部不良反应的发生率。有研究报道，环孢素能增加肾脏移植术后患者白内障的发生率，但其机制有待进一步研究[6,7,8,9,10,11,12]。
GIG的机制尚不清楚，关于这方面的研究可分为三大类：(1)GC诱导小梁网肌动蛋白张力丝重组，增加小梁网的刚度并抑制小梁网的收缩性，从而抑制房水流出。(2)GC引起细胞外基质在小梁网的沉积增加，导致房水流出受阻。(3)GC抑制蛋白酶和小梁网上皮细胞吞噬作用，导致小梁网基质分解减少，增加房水流出阻力。最近，有学者在小鼠模型中检测纳米颗粒五嵌段共聚物传递的地塞米松的作用效果，建立了更可靠的地塞米松诱导的小鼠高眼压模型，他们发现了常规流出组织刚度的显著变化，包括小梁网细胞外基质水平的增加，证实了先前学者们对GIG发生机制的描述[7,13,14,15,16]。
总之，GC与小梁细胞的GC受体(glucocorticoid receptor，GR)结合，引起小梁细胞几乎所有组成成分发生改变，最终导致房水流出阻力增加，眼压升高。而GR的活性、数量及敏感性受遗传基因影响，因此对GC诱发眼压升高的反应存在明显的个体差异[17,18,19,20,21]。
GIC的机制亦尚不清楚。目前有以下几种学说：(1)细胞黏附作用异常：细胞黏附分子是一种重要的连接分子，既能稳定细胞间的接触，还在晶状体上皮细胞(human lens epithelial cells，HLECs)的正常分化和迁移中起重要作用。有学者提出GC会降低这些黏附分子的表达，影响纤维细胞及其与后囊膜之间稳定的黏附作用，进而使得HLECs分化异常，大量分化异常的细胞迁移至晶体后囊膜，导致晶体混浊。(2)GR介导：HLECs表达具有转录活性的GR，GR与GC结合后被激活，激活后的GR调控靶基因的表达，对细胞膜的转运、细胞连接和细胞骨架结构等产生影响，进而导致晶体的透明度发生改变。(3)抑制钠钾泵：钠钾泵在维持晶体细胞内外水和离子的动态平衡、转运溶质和氨基酸等中起关键作用。一旦钠钾泵的功能受损，钠离子和水积聚在细胞内，便会造成晶体浑浊水肿。(4)晶体蛋白的结构和功能异常：晶状体蛋白与GC结合后结构会发生改变，抗氧化损伤能力下降，使得HLECs容易受到氧化损伤，发生浑浊。最近，有学者在GC诱导的鸡胚白内障模型研究维生素E的抗氧化作用，证实了高剂量的维生素E可改善GC在氧化保护机制中的负面影响。(5)细胞分化异常：正常情况下，睫状体可产生和释放成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子β等多种生长因子，以调控HLECs的增殖和分化，维持晶状体的正常结果和功能。GC作用于睫状体，引起这些调控因子的异常表达，导致HLECs增殖和分化异常，异常分化的细胞迁移到后囊膜并积聚，导致后囊下浑浊[22,23,24,25,26,27,28]。目前已有的各种学说均无法全面解释GIC仅出现后囊下浑浊的机制。
GIG发病隐匿，多为双眼发病，早期多无明显症状，部分患者可出现雾视、眼胀、鼻根部疼痛、头痛等症状。晚期可发生视野缺损，最初表现为孤立的旁中心暗点和鼻侧阶梯；随着病情进展，旁中心暗点逐渐扩大和加深，多个暗点相互融合并向鼻侧扩展，绕过注视中心形成弓形暗点，同时周边视野亦向心性缩小，并与旁中心区缺损汇合形成象限型或偏盲型缺损。发展到晚期，仅残存管状视野和颞侧视岛，甚至完全失明。一些患者还可有色觉障碍、视觉对比敏感度下降等[7,9,10,11]。
根据临床表现可以进行以下分型：(1)Ⅰ型(糖皮质激素性高眼压，glucocorticoid-induced ocular hypertension，GIOH)：全身或局部应用GC后引起眼压升高，停用GC后眼压可自行恢复正常，无视神经损害，随访期眼压仍维持正常。(2)Ⅱ型(GIG)：全身或局部应用GC后引起眼压升高，出现视神经损害，表现类似原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)，视神经损害程度与用药时间基本一致，停用GC后眼压不能自行恢复正常。(3)Ⅲ型(GIG＋POAG)：与Ⅱ型特点相似，但应用GC的时间与视神经损害程度不一致，即用药时间短，视功能损害重，停用GC后眼压不下降，甚至进行性升高。
诊断：全身或局部使用GC后引起眼压升高，<8岁儿童眼压>3.19 kPa(24 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)；≥8岁儿童眼压>2.79 kPa(21mmHg)；或双眼眼压差值>0.67 kPa(5 mmHg)，出现视神经损害。除外POAG、眼外伤等引起的高眼压或视神经损害[7]。
GIC的早期症状一般不明显，仅为轻度的视物模糊，患者可能误以为是近视、眼疲劳所致，极易漏诊。中期以后患者的晶体混浊逐渐加重，视物模糊的程度也随之加重，并可能出现复斜视、近视、眩光等异常感觉。随病情发展，患者最终可完全失明[9,10,11,20,29]。
诊断：(1)有全身或局部应用GC的药物史；(2)常规散瞳裂隙灯检查，晶状体有以下特征性改变：后极部后囊下灰白色颗粒状或纤丝状结构并聚合成密集体(斑)，通常边界清楚，偶尔周围呈浅色晕轮或线样斑纹，可见点彩结晶；(3)常规散瞳行三面镜检查，排除可能导致后囊下混浊的内眼疾病，如葡萄膜炎、巩膜炎、眼外伤等；(4)无糖尿病、低钙抽搐及长期接触放射线等病史[20]。
预防GC眼病，合理应用GC是关键，必须注意以下问题：(1)个体化治疗，在GC应用前常规行眼压、眼底等眼科检查，对有青光眼、高度近视、高眼压症、白内障等病史和/或家族史者，应谨慎用药。(2)在不影响PNS治疗效果的情况下选用低浓度、角膜渗透性差的药物。(3)因GC的敏感性和耐受均存在个体差异，使用GC后眼压升高时间和程度难以确定，建议在GC使用后1周内常规行眼压、眼底等眼科检查，以了解患儿的眼压等对GC的敏感性。(4)告知患儿家长可能出现眼部不良反应的风险，留意患儿应用GC过程中有无雾视、眼胀、鼻根部疼痛、头痛等症状，根据个体情况和GC的用法用量，保证每1～3个月至眼科门诊行眼压、眼底等眼科检查至少1次；期间如有上述不适，及时至眼科门诊就诊。(5)在不影响PNS治疗效果的前提下，尽量减少GC的用量和时间；对于激素依赖、频复发及难治性NS等需要长期应用GC的患儿，可考虑加用免疫抑制剂的方法达到减少GC的作用。(6)同时对长期应用GC的患儿建立健康档案，开展慢性病管理，以期降低眼部不良反应的发生率、减缓眼部损害的发展进程。(7)一旦出现青光眼或白内障，应逐渐减量或停用GC，同时积极予眼科治疗，避免眼部发生严重病变[30,31,32]。
对眼压高于基础眼压水平8 mmHg，或两眼眼压差值>5 mmHg的患儿进行药物干预。治疗首选拉坦前列腺素滴眼液(需检查房角处于开放状态)，每晚1滴/眼。眼压不能控制者采用联合用药，可联合卡替洛尔滴眼液、布林佐胺滴眼液，早晚各1滴/眼，必要时加用乙酰唑胺与高渗剂进行治疗。在应用降眼压药物以后眼压没有变化且视功能发生明显损害者，给予小梁切除手术治疗[33,34]。
一旦出现白内障，视功能受影响，可行白内障超声乳化伴人工晶体植入术治疗。目前白内障手术治疗术式成熟、疗效较好，可作为首选治疗方案[35,36,37]。对于少数症状轻微、尚未到达手术标准者，或因麻醉药物过敏等原因无法手术者，可予吡诺克辛滴眼液、谷胱甘肽滴眼液等点眼。最新的动物实验证明维生素C、维生素E等可改善晶状体的营养障碍[27,28]，临床应用及疗效有待进一步研究。
综上，GIG和GIC是PNS患儿应用GC治疗过程中常见的眼部不良反应，临床医师应加强对GC引起的眼部不良反应的认识，合理应用GC。同时告知患儿家属可能出现眼部不良反应的风险，嘱其定期至眼科门诊行眼压、眼底等眼科检查，以期降低眼部不良反应的发病率，减缓其发展进程。
所有作者均声明不存在利益冲突
