2020年，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)发生全球大流行，截至12月18日造成了7 200多万人的感染，160多万人的死亡^[1]。COVID-19疫情对全球的经济以及防控体系影响之深远，已经远超人类的想象。在疫情初期，人类社会仿佛一夜之间回到了1918年流行性感冒(简称流感)大流行年代，缺乏有效抗病毒治疗药物。追溯历史，1918年流感大流行之后，直到1933年，人类社会才发现1918年流行的原来是一种病毒，而并非是一种细菌。1945年才生产出流感疫苗，1998年才有了抗病毒药物奥司他韦。但是这并不影响1918年的大流感在采取严格的隔离措施以后，在3年内逐步平息。相比较之下，COVID-19的病原体在疫情发生2周内就已确认^[1,2]，多项大规模的随机对照临床研究对治疗药物进行临床验证，尽管绝大部分药物以失败告终，但发现地塞米松可使COVID-19重症患者的病死率降低1/3^[3]。尽管存在很大争议，但是美国食品药品监督管理局(FDA)还是批准了瑞德西韦治疗COVID-19住院患者。而平均需要10～15年才能完成的疫苗开发，短短1年内就上市并投入使用。

然而让人困惑的是，直至2020年12月，全球的COVID-19感染人数还是以每天新增超过50万的速度上升，病死人数每天超过5000人，疫情的走向尚未明朗。与1918年流感比较，在科学高度发展的这100年以后，COVID-19疫情后续会如何发展，是不是同样需要3年才能控制，还是可能转为季节性流行，重演流感的历史？应用于临床的疫苗是否会改变目前疫情流行的格局？目前有效治疗COVID-19的药物现状如何？在疫情常态化的背景下，其他呼吸道病毒的流行病学又会发生怎样的改变？这些科学问题需要进一步的探索。

与严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)比较，新型冠状病毒(2019-nCoV)主要通过呼吸道飞沫传播，常见的症状也是发热、咳嗽和气短。两种病毒感染暴露后的潜伏期中位数均为5 d。据分析疫情初期2019-nCoV的基本再生数(R₀)达到2.5，即一个感染者平均可以传播给2.5个人。相应的，在2003年SARS疫情出现初期，SARS-CoV的R₀大约为2.4，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的R₀为0.69，1918年流感大流行的第一波疫情中，R₀估计值为1.7^[4]。

2019-nCoV与SARS-CoV的R₀相似，然而虽然采取了类似的控制干预措施，但这两种病毒引发的流行病发展轨迹却存在巨大差异。SARS-CoV在有限地区感染约8100人以后，在8个月内得到了控制，然而2019-nCoV截至2020年12月，还在全世界传播。如何解释在传播上的这些差异？首先，虽然同样是通过呼吸道进行传播，但是与SARS-CoV不同的是，2019-nCoV存在大量的无症状感染者，且无症状感染者具有传染性。韩国的一项研究发现，无症状感染者体内的病毒载量与有症状患者相似，持续时间也相似，从确认感染到首次转阴的中位时间，在无症状感染者和有症状患者中分别为17.0 d和19.5 d，差异无统计学意义^[5]。因为无症状感染者的存在，通过目前的进入公共场所"测体温"的传统方式没有办法完全将感染者和健康人区分出来。病毒的这种特性给疾病的早期诊断、早期隔离带来难度。也是当前以及今后防疫工作中最大的难点。当然国际上针对病毒的这种特性相应的也修改了防控策略，已经从原来的基于症状的筛查策略调整为基于检测的筛查策略。出院标准也从基于检测的策略调整为基于症状的策略。为了增加筛查的效率，国际上认为将9～10个样本混合后进行联合筛查的策略，有助于发现2019-nCoV的早期社区传播^[6]，这个策略现在也已经在国内广泛推行。其次，与SARS-CoV相似，2019-nCoV也是通过与血管紧张素转化酶2(ACE2)受体相结合而侵入人体。但是2019-nCoV的受体结合结构域(RBD)与ACE2之间的亲和力，比SARS-CoV的高10～20倍^[7]。同时我国研究者分析了基于COVID-19患者上呼吸道的单细胞测序结果，发现2019-nCoV阳性细胞中，仅有10.3%的细胞表达ACE2，提示有其他受体介导病毒感染。此后基于一个全基因组水平的分泌组学相互作用筛选体系，研究者发现去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1)和环状结构跨膜蛋白1(KREMEN1)能够直接介导不依赖ACE2的2019-nCoV感染，并且这两个受体对SARS-CoV和MERS-CoV的感染无作用。研究者将ACE2、ASGR1和KREMEN1统称为ASK受体。ASK联合在一起所表现出的病毒易感相关性优于任一单个受体^[8]。这项研究从机制上解释了为何2019-nCoV与SARS-CoV比较传染性会更强，因为2019-nCoV拥有更多的侵入细胞的受体，入侵宿主的效率更高。最后，2019-nCoV的发病率高，但是病死率并不高。流行病学调查发现，COVID-19造成15%的患者出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，4%的患者死亡^[9]。这个数据在不同的国家有所不同，虽然高于流感大流行，但是低于近几年流行的其他病毒，如2013年的人感染H7N9禽流感(病死率为35%)，以及2014年西非的埃博拉病毒感染(病死率为50%～90%)。病死率低意味着这种病毒不会传染到某个人的时候突然断代。

2019-nCoV的这些特性尤其是无症状感染者的存在，使人们清楚的认识到COVID-19疫情可能要在很长的时间内与人类共存。当然无症状感染者这个名词也并非2019-nCoV所独有，在人类众多传染病中，SARS-CoV、流感、埃博拉出血热、登革出血热、手足口病、鼻病毒等均存在无症状感染者^[4,10,11]。并且上述疾病除了SARS-CoV外，其他病毒在无症状感染期同样有传染性。这些疾病除了流感有疫苗，其他同样没有疫苗。事实证明，依靠严格的隔离措施才能真正的切断传播，控制大流行。

COVID-19是一种以特征性的高炎症反应、血管损伤、微血管病变和血管生成以及广泛血栓形成为病理改变，由2019-nCoV感染引起的一种呼吸道传染病。Matricardi等^[12]指出COVID-19分为四个阶段，第一阶段特征为上呼吸道感染，伴有发热、肌肉酸痛；第二阶段为呼吸困难和肺炎；第三阶段则是以细胞因子风暴和高炎症反应为主导，可能导致肺部血管病变、小血管血栓形成，进而发展为ARDS，甚至出现弥散性血管内凝血(DIC)^[12,13]；第四阶段是死亡或者康复。基于上述病理特征和临床特点，目前可供选择的治疗药物主要包括抗病毒药物、免疫调节剂和糖皮质激素、炎症抑制剂以及抗凝剂和恢复期血浆^[14]，但截至目前仍未发现针对COVID-19非常有效的治疗药物，因此未来希望能精确掌握患者所处的临床阶段，来选择能够预防疾病进展、改善预后的有效治疗药物^[15]。

目前抗2019-nCoV的药物主要包括蛋白酶抑制剂、核苷酸类似物以及新的抗病毒药物，很多是基于SARS的用药。我国最新的COVID-19诊疗方案中指出^[16]，可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等药物进行抗病毒治疗，且建议两种及以上药物联合进行抗病毒治疗。现阶段多项临床随机对照实验发现，洛匹那韦/利托那韦用于住院的重症COVID-19患者，对其28 d病死率或是临床症状未见明显改善^[17]。但早期使用干扰素β-1b、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林三药联合抗病毒治疗效果优于洛匹那韦/利托那韦单药治疗，且能够缩短病毒转阴时间和住院时间^[18]。新英格兰医学期刊^[19]发表了关于瑞德西韦治疗合并下呼吸道感染的重症和危重症COVID-19患者的研究，在早期应用时对于患者的康复时间和临床表现改善更显著，也已被FDA批准应用于COVID-19患者。但之前对于我国武汉地区10家医院入组的患者进行研究发现，静脉注射瑞德西韦并未显著提高重症COVID-19患者的临床改善时间、病死率或病毒清除时间^[20]。Dai等^[21]通过体外研究和动物试验表明，能够阻断蛋白酶的新分子11a和11b，对2019-nCoV具有抗病毒作用且未发现明显的细胞毒性，可能会是人类临床试验研究的候选者。

COVID-19的重症化多与细胞因子风暴或者高炎症反应有关，对于此阶段的治疗主要是选择免疫调节药物。在重症加速期与危重症患者中，使用短程的地塞米松和大剂量的免疫球蛋白能够显著降低28 d病死率和改善预后^[22,23]，目前仍有多项临床研究正在进一步验证和探索。托西利单抗(Tocilizumab)是白细胞介素6(IL-6)受体的抗体，是最常用于治疗COVID-19的炎症因子抑制剂，目前有多中心研究发现，相比于常规治疗，该药物可降低成年人重症感染患者的病死率^[24]，但后续的研究发现托西利单抗对于早期COVID-19肺炎患者的应用并无任何临床受益^[25]。Anakinra抑制剂(IL-1阻断剂)对于炎症引起的巨噬细胞活化综合征有一定的作用，有学者提出在COVID-19患者中应用该抑制剂对于患者的选择、使用剂量和结果指标有较高的背景要求，目前一项应用该药物减少COVID-19患者的高炎症反应和ARDS的多中心研究正在进行评估中^[26]。Baricitinib是Janus激酶(参与细胞因子介导的信号传导酶)抑制剂，在意大利7家医院进行的多中心研究发现，Baricitinib联合洛匹那韦/利托那韦治疗中度肺炎患者相比于单独应用洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，能够明显降低COVID-19患者的2周病死率，对于该药物在重症和危重症患者的应用效果和不良反应研究仍在进行中^[18]。从康复患者血浆中提取治疗性抗体以及血浆等治疗方法仍需进一步研究明确其安全性和有效性。

2019-nCoV感染已经被证实在疾病发展过程中可能引起DIC^[27,28]，我国武汉地区医院415例患者的回顾性分析中发现，早期应用治疗剂量的抗凝药物如低分子肝素对于无抗凝禁忌证的重症及危重症患者的生存和预后有一定的优势，且已作为重症COVID-19的标准治疗^[29]。

在2019-nCoV感染早期阶段应用抗病毒药物对于COVID-19疾病进展和并发症具有一定的抑制作用，短程小剂量糖皮质激素和免疫球蛋白能够改善临床预后，而炎症抑制剂的应用可能对于晚期COVID-19患者有一定的价值，未来药物研究需进一步明确2019-nCoV的生命周期靶点以及复制特点，同时需要更多地临床试验和研究进一步明确相关治疗药物的安全性和有效性。

疫情中出现的二次感染患者也迫使人们面对这么一个事实：COVID-19感染者痊愈以后产生的抗体可能不持久。中国重庆的学者启动了一项针对COVID-19痊愈者抗体的动态调查，发现约90%的病例在出院后2个月总抗体水平降低70%以上^[30]。美国加州大学的一项研究则综合患者年龄、性别、检测时机和抗体水平等因素差异后，发现COVID-19患者抗体半衰期约为73 d(95%CI 52～120 d)^[31]。而相对应的，2003年SARS-CoV感染者，持续的IgG水平维持了两年以上。实验室证实MERS-CoV感染者的抗体反应在暴发后至少持续了34个月。并且有研究表明，重症患者体内虽存在2019-nCoV特异性抗体，但抗体应答力度却与疾病严重程度呈正相关，提示了抗体应答反应在2019-nCoV病毒感染中发挥的作用比想象中复杂。

为什么关注感染以后抗体的作用以及其持续时间，因为目前市面上成功的抗病毒疫苗如流感及麻疹疫苗，大都依赖于诱导抗体免疫反应发挥保护作用。在既往疫苗的研发中，体液免疫是否产生往往作为一个主要的终点事件，特异性细胞免疫仅仅作为探索。但是在2019-nCoV感染中，因为体液免疫的不持久性，疫苗研发中更多的开始关注特异性T细胞免疫是否能产生。当然在真实世界中，因为疫苗可以采取接种2次的策略，以及抗原的纯度更高，实际产生的抗体要超过自然恢复者。在灵长类动物中开展的针对mRNA疫苗的研究发现，2次mRNA疫苗接种后引起的2019-nCoV S-2P蛋白结合的IgG和病毒50%抑制稀释度(ID50)、几何平均滴度(GMT)均呈剂量依赖性增加，最高可分别达到COVID-19恢复者血液中的中和抗体水平的5倍和15倍^[32]。比起自然免疫，疫苗可能会提供更长期的保护。

在SARS-CoV患者中，产生特异性T细胞免疫可持续7～16年之久^[33]，对于研发的2019-nCoV疫苗是否能产生特异性T细胞免疫以及能持续多久，是目前关注的焦点。候选疫苗应旨在激发广泛的免疫反应，包括抗体、辅助性和杀伤性T细胞，以确保保护性免疫。但是各种各样的历史数据也告诉人们，疫苗从未成为控制大流行的主要工具，历史上有多次疫情发生在现代疫苗出现之后。应用于临床的疫苗不能改变目前的流行格局，但是疫苗的有效应用，可以期待在人群中建立以注射疫苗为基础的群体免疫，这对于控制无症状感染者的传播，已经是最理想的方法了。

在2020年的秋冬季即将到来之际，科学家一直担心继续大流行的COVID-19如果与季节性流感重叠感染会带来严重后果，毕竟两者的高危人群是一致的，传播的途径也是一致的。此前也有小样本的案例表明COVID-19与流感共同感染导致的疾病更为严重^[34,35]。然而，在COVID-19大流行的这一年，流感的发病率较往年明显下降。中国学者调取了世界卫生组织(WHO)发布的流感和COVID-19的流行病学数据，以2019年2019-nCoV开始出现为起点，往后推12周(疫情逐步严重)以及往前推12周(仅仅只有流感)，并调取2015至2020年流感的平均例数作为历史对照，对此次疫情发生最早的3个国家(中国、意大利和美国)的流感和COVID-19发病例数进行统计分析。发现3个国家无一例外的在COVID-19疫情达峰之际，流感患者的例数快速下降^[36]。科学家将之归结为严格防控的关系。因为两种疾病的传播途径是一致的。保持社交距离、带口罩、勤洗手以及通风等措施，预防COVID-19的同时也可以预防流感。

但是不能忽视自然界存在的一种现象叫做"病毒干扰"，即某种病毒感染提供了机体针对其他相关或不相关病毒感染的瞬时保护。2020年针对美国耶鲁纽黑文医院的3个流感季节的13 000例患者进行调查，发现在每年11月1日至次年3月1日鼻病毒和流感病毒共同流行的高峰时期，鼻病毒和流感病毒的同时发生率明显低于预期^[36]。其他包括呼吸道合胞病毒、人类肺间质病毒、副流感病毒与流感病毒感染之间也存在同样的情况。细胞层面的研究发现，将鼻病毒接种到分化人原代气道上皮可以诱导抗病毒反应，从而影响随后的流感病毒感染。这种现象更多的归结到免疫竞争，即相同种类的病毒(如不同的流感菌株)会在体内竞争并产生重叠的免疫反应^[37]。那么2019-nCoV和流感病毒之间是否存在重叠的免疫反应，还有待进一步研究。了解不同的病毒如何相互抑制，有助于公共卫生部门改进呼吸道疾病暴发的预测模型，并制定控制疾病传播的策略。

纵观从1918年流感大流行到2020年COVID-19疫情暴发的这100多年间，人类对病原体的发现越来越迅速，对疫情的反应也更为迅速和开放，对疫情的控制措施也更有力，救治的手段也更为先进，比如抗生素(1940年以后)、心肺复苏(1950年以后)、氧疗(1924年)、机械通气(1952年)、血液透析(1960年以后)以及体外膜肺氧合(1980～1990年)的进步，挽救了很多既往不可能挽救的呼吸道病毒患者。如果没有这些技术，COVID-19的病死率肯定会远超1918年的流感^[38]。在开发针对2019-nCoV的疫苗时，此前积累的DNA疫苗研发经验大大缩短了研发新疫苗的流程。但是也应注意到，在公共卫生预防措施和各种科学的救治手段中，前者在确保人民群众的健康和安全上发挥的作用会更大。但是公共卫生预防措施的落实需要三方面的配合，第一是政府层面能用科学手段果断地抗击疫情；第二是社区迅速有效地落实各项控制措施；第三是各国开放式的协作。但是这第三方面恰恰是目前最难做到的。任何一次传染病的暴发都是不可预见的，传染病防控需要全球的通力协作，共享科研成果，共同抗击疫情。任何一个国家没有真正的遏制病毒，全世界就不能宣布人类战胜大流行。因此COVID-19疫情后续如何发展，还存在非常大的不确定性。毫无疑问，最后疫情肯定能控制，关键看人类需要付出多大的代价。