黏多糖贮积症Ⅰ型(mucopolysaccharidosis type Ⅰ，MPS Ⅰ)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，临床表现复杂，常累及多个器官，疾病负担重，普遍存在确诊率低、诊断延迟等情况。酶替代疗法、造血干细胞移植是MPS Ⅰ治疗的主要手段，大量研究数据显示2种疗法均可使MPS Ⅰ患者获益。就目前而言，临床上对MPS Ⅰ的认识仍然不足，相关研究也较少。故本文将围绕MPS Ⅰ流行病学特征、基因突变与临床表型、临床表现、诊断及治疗作一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，促进MPS Ⅰ患者早诊断、早治疗、早获益。
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黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组复杂的、进行性多系统受累的遗传代谢性疾病，属溶酶体贮积症，与降解糖胺聚糖(亦称酸性黏多糖，glycosaminoglycan，GAG)的酶缺乏有关[1]。不同类型的MPS由不同的酶缺乏引起，可分为7型，分别为MPS Ⅰ、MPS Ⅱ、MPS Ⅲ、MPS Ⅳ、MPS Ⅵ、MPS Ⅶ、MPS Ⅸ，其中MPS Ⅰ是最早被发现并报道的亚型，其降解GAG的酶为α-L-艾杜糖苷酶(a-L-iduronidase enzyme，IDUA)，临床发病主要与IDUA基因突变有关[1,2]。历史上，MPS Ⅰ曾被称为Hurler综合征、Hurler-Scheie综合征和Scheie综合征，各亚型临床表现常有重叠，常规的检查手段无法进行区分；近年来国际指南共识推荐依据疾病严重程度谱来描述患者病情，分为重型(severe，Hurler综合征)和亚重型(attenuated，Hurler-Scheie/Scheie综合征)[3,4,5,6]。国际MPS Ⅰ登记研究数据显示，987例患者中，Hurler综合征为601例(60.9%)、Hurler-Scheie综合征227例(23.0%)、Scheie综合征127例(12.9%)，Hurler综合征患者在北美(71.4%)和欧洲(61.5%)的比例明显高于拉丁美洲(42.7%)和亚太地区(29.2%)[7]。我国东部地区2006～2012年MPS病例调查数据显示，190例MPS患者中，占比前三位依次为MPS Ⅱ(47.4%)、MPS ⅣA(26.8%)、MPS Ⅰ(16.3%)，其中31例MPS Ⅰ患者平均发病年龄1.25岁，确诊年龄3.5岁[8]。MPS Ⅰ疾病负担重，无论何种亚型，几乎所有患者最终都会因严重并发症(如阻塞性气道疾病、呼吸道或全身感染、心脏并发症等[9])而死亡。就目前而言，临床上对MPS Ⅰ的认识仍相对不足，治疗延迟情况普遍存在[7]，相关研究也较少。故本文就国内外发表的MPS Ⅰ相关研究作一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，为我国MPS Ⅰ诊治提供有益借鉴。
MPS Ⅰ患病率欧美地区普遍高于东亚地区，且重型比例高于亚重型。对1970～2010年不同时间段、不同国家MPS Ⅰ患病率进行调查，结果显示欧美地区为0.2/万～1.9/10万，东亚地区相对较低，约为0.1/万～0.3/10万[10]。在中国台湾，MPS Ⅰ未被纳入新生儿筛查计划(newborn screening，NBS)前(1984～2004年)，MPS Ⅰ发病率为0.11/10万[11]，但在MPS Ⅰ被纳入NBS后，2015～2017年MPS Ⅰ型新生儿发病率为1.35/10万[12]。
IDUA基因包含14个外显子和13个内含子，全长19 kb，可编码653个氨基酸的前体蛋白[13]。国际MPS Ⅰ登记研究中，从556例患者中共鉴定出IDUA突变148种，重型患者中，无义突变(71.4%)和错义突变(17.8%)最常见；亚重型患者错义突变(71.8%)和无义突变(20.6%)最常见[2]。国外MPS Ⅰ患者最常见的致病性IDUA突变包括p.Trp402Ter、p.Gln70Ter、p.Pro533Arg[14]，但不同地区及人种略有差异，如p.Trp402Ter多见于大多数欧洲国家以及美洲、澳洲国家，p.Gln70Ter常见于北欧和东欧国家，p.Pro533Arg常见于北非国家[14]。亚洲人群常见突变包括p.Arg89Gln(日本)、p.Leu346Arg(韩国)、c.1190-1G>A(中国)。总体而言，我国MPS Ⅰ患者热点突变并不明显，可能与我国对该病基因突变报道较少有关。MPS Ⅰ基因型和表型之间的关系尚未完全建立。既往已知携带2个无义突变的患者可能无法检测到IDUA酶活性水平(因产生的大部分mRNA是通过无义介导途径降解，这是针对截短蛋白的一种细胞防御机制)，并表现出该病的严重表型。而剪接位点突变通常也会产生异常的mRNA和缺陷蛋白，导致严重表型[14]。IDUA基因突变中2个常见的无义突变p.Trp402*和p.Gln70*约占高加索人群MPS Ⅰ致病突变的63%，这些突变的纯合子或杂合子个体可见严重表型[3]。其他与MPS Ⅰ重型相关的常见突变还包括c.494-1G>A、p.Thr366Pro和p.Arg619Ter[14]。亚洲人群中较为常见的亚重型、重型相关的突变分别为p．Arg89Gln、c.1190-1G>A[14]。
我国国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会发布的"罕见病诊疗指南(2019年版)"指出MPS Ⅰ患者一般出生时正常，于6个月龄～1岁面容逐渐变丑，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长、前额突出、关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等；常于2～5岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭，5岁出现肝脾肿大，精神运动发育落后，一般存活至10岁左右，多死于心衰和肺炎。临床症状在各亚型之间有互相重叠，但生化检查结果在各型之间无显著差异[1]。具体而言，重型MPS Ⅰ患者以早期出现躯体和神经症状为特征，包括腹疝、真皮黑色素细胞增多症、认知障碍等。胸腰椎驼背也较早表现，重型患者通常身材矮小，尽管部分患者早期可能出现身高超过同龄人平均身高的情况[3]。亚重型患者可表现轻度面容粗陋、角膜混浊、手足关节僵硬等，寿命一般较重型长[1]。亚重型患者认知功能正常或仅轻微受损，认知能力下降的情况可能出现较晚。多中心研究数据显示，尽管2～6岁亚重型个体智商得分正常，但6～25岁时有43%的患者认知能力已处于下降边缘或已下降[15]。MPS Ⅰ临床表现未见明显地区差异，东亚地区个案报告与欧美地区报告的患者临床表现类似，均为全身性多器官异常和功能障碍。
MPS Ⅰ起病至确诊之间往往存在较长的延迟，与Hurler综合征表现出的典型症状不同，疾病早期以及症状不严重时的诊断更具挑战。荷兰1988～2017年确诊的29例MPS Ⅰ患者中，Hurler综合征患者中位诊断延迟时间为8个月(1～24个月)，而非Hurler综合征患者为28个月(2～147个月)[16]。MPS Ⅰ诊断难、诊断延迟主要与以下几个因素有关：一方面，临床表现复杂常累及多个器官，大多数患者于确诊前可能转诊于多个科室(包括骨科、儿科、耳鼻喉科、眼科、心内科、呼吸科、遗传代谢科、神经科等)，平均约需5位医生问诊才可能得到正确诊断。此外，因MPS Ⅰ发病率低，临床较为罕见，大部分医生对该病诊治知识储备不足，当患者就诊时不能及时准确地将其识别而进一步行酶学检测确诊。MPS Ⅰ患者若能在新生儿期就被识别，并给予积极的干预，患者的预后将得到较好的改善。将MPS纳入NBS可能是减少诊断延迟的有效方法。
MPS Ⅰ诊断主要基于临床表现及实验室诊断结果，其中GAG含量测定、IDUA活性测定以及IDUA基因突变位点检测为实验室诊断常用方法。
自20世纪50年代初以来，GAG含量测定一直用于MPS的诊断，尤以尿液GAG检测最为广泛，常用技术手段包括甲苯胺蓝斑点实验法、酸性白蛋白浊度试验、二甲基亚甲基蓝(DMB)比色法、电泳分析、串联质谱(MS/MS)技术等。甲苯胺蓝斑点法和酸白蛋白浊度法使用较早，但2种方法的假阳性率和假阴性率都很高。DMB比色法结果重复性好、成本低，但不能直接分析血液和组织样本。质谱技术是通过质量分析器测定带电粒子质荷比的一种分析技术。MS/MS技术因其高通量、样本用量少、分析速度快、敏感性高、结果可靠等优点，被广泛用于生物、医药、食品、临床、环境等领域[17]。MS/MS技术不仅能够定量测定尿液、组织提取物、血浆/血清、干血斑(DBS)和脑脊液中的GAG水平，而且还可检测IDUA酶活性[3]。
酶活性分析是MPS Ⅰ诊断的金标准，因MPS Ⅰ患者IDUA水平明显低于正常人，故依据白细胞或皮肤成纤维细胞检测的IDUA酶活性水平低于正常范围的5%即可判定。IDUA可通过以4-甲基伞形酮(4-MU)为底物的荧光法测定，也可以用数字微流控(DMF)系统的高通量荧光法进行测定[3]。目前最常用的是串联质谱技术，该技术被广泛用于新生儿遗传代谢病筛查。研究数据显示，临床上通过临床表现及各种实验室检查不能明确病因的疑似遗传代谢病的高危患儿采用MS/MS技术进行筛查，可及时发现遗传代谢病患儿，并于早期开展治疗[18]。
IDUA基因突变位点检测是MPS Ⅰ诊断较为重要的环节，可通过下一代高通量测序技术(NGS)对IDUA基因进行完整测序或对14个外显子中的每个外显子进行Sanger测序。在进行NGS时必须谨慎，因IDUA基因G-C含量高，可能出现覆盖率较低的情况，尤其是外显子1(78%的G-C含量)、外显子9(77%)和外显子10(74%)[3]。对于这些利用Ion Torrent个人化操作基因组测序平台无法进行测序的区域，或不是由Ampliseq软件设计的区域，可采用其他方法处理，如通过Sanger法对完整的扩增基因进行测序或设计基因panel及引物序列，以提高测序深度等[19]。
MPS Ⅰ需与MPSⅡ、MPS Ⅳ、MPS Ⅵ以及黏脂贮积症Ⅱ型等进行鉴别诊断，一般可通过疾病进展与严重程度的差异、特异性酶活性缺乏及致病基因位点的不同进行区分。除MPS Ⅱ为X连锁隐形遗传外，其余皆为常染色体隐性遗传。MPSⅡ患者绝大多数患者为男性，极少数女性携带者发病，临床表现与MPS Ⅰ相似，可见骨骼畸形、面容粗陋、肝脾肿大、心脏瓣膜疾病、呼吸系统疾病、认知下降等[20]，但与MPS Ⅰ比较，MPS Ⅱ角膜混浊不常见，重型患者2岁内发病，智力低下，有破坏性行为[1]。与MPS Ⅰ患者比较，MPS Ⅳ患者智力正常、面容粗陋程度较轻(或无)、腕关节松弛，未见爪形手，生长迟缓更为明显[1,21]。而MPS Ⅵ临床表现与MPS Ⅰ相似，差异主要在于MPS Ⅵ患者智力正常，可通过尿黏多糖分析、酶活性测定以及基因突变检测与MPS Ⅰ进行区分。黏脂贮积症Ⅱ型患者起病早，可见面容粗陋、关节僵硬、爪形手、牙龈增生明显、智力下降、身材矮小等，常因心脏受累致心衰，于学龄前期死亡。相较于MPS患者，黏脂贮积症Ⅱ型患者尿黏多糖电泳分析正常[1]。
MPS Ⅰ治疗一般包括对症治疗(主要针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和康复等)、酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ERT)、造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，还包括目前处于试验阶段的基因治疗、鞘内酶替代治疗等。
ERT通过将功能性酶IDUA直接引入机体而达到降低或标准化GAG水平的效果。ERT是MPS Ⅰ患者标准治疗的一部分，也是治疗的主要手段，无论单独治疗还是与HSCT联合(MPS Ⅰ患者移植围术期的辅助治疗)[3]。所有MPS Ⅰ(包括未进行HSCT、进行HSCT和HSCT失败的患者)患者均可获益于ERT，一旦确诊，应立即给予ERT[6]。拉罗尼酶(laronidase)分别于2003年和2020年获得了美国食品药品监督管理局及中国国家药品监督管理局批准用于MPS Ⅰ长期治疗，是目前全球唯一获批可用的ERT药物。临床研究证实拉罗尼酶可安全有效地稳定并缓解MPS Ⅰ的诸多临床症状。最新的系统评价结果显示，相较于安慰剂，拉罗尼酶组显著改善用力肺活量(MD 5.60，95%CI 1.24～9.96)和6 min步行距离(P＝0.039)，并显著降低尿GAG水平(P<0.001)；对肝肿大、睡眠呼吸暂停和呼吸也有所改善[22]。一项为期3.5年开放标签拓展研究数据显示，拉罗尼酶组尿GAG水平在治疗第12周开始下降，研究结束治疗组6 min步行距离增加(17.1±16.8)m，儿童健康评估问卷/健康评估问卷残疾指数改善[23]。分析国际MPS Ⅰ登记研究中患者数据发现，相较于未经拉罗尼酶治疗的患者，治疗组身高得到改善，尤以6～9岁亚重型患者更为明显[24]。
拉罗尼酶治疗或输液相关不良事件发生率在大多数情况下是轻微的。多数患者会在治疗开始时对拉罗尼酶产生免疫反应，但经长期治疗抗拉罗尼酶抗体滴度下降，出现免疫耐受，且抗体的产生对临床疗效无显著影响。系统评价显示，拉罗尼酶组及安慰剂组均发生了与输液相关的不良反应，但均为轻度，无须进行医学干预或停止输液；拉罗尼酶治疗组中91%的患者均检测到了IgG抗体，但研究结束时大多数患者抗体水平已下降[22]。一项考察MPS Ⅰ型患者对拉罗尼酶的免疫耐受性试验，分别对10例MPS Ⅰ型患者产生的拉罗尼酶血清抗体滴度进行测定：治疗过程中5例患者产生的抗体滴度高于正常范围，但到第26周时，抗体反应性降低，第104周所有患者抗体滴度降低且对抗原表位亲和力也降低，该结果显示，治疗2年后，最初有免疫反应的患者对拉罗尼酶出现免疫耐受[25]。值得提及的是，静脉注射ERT不能通过血脑屏障，鞘内注射ERT、融合蛋白的静脉ERT等试验阶段药物或可弥补这一不足[3,26]。研究发现，1例23岁亚重型男性MPS Ⅰ患者经鞘内注射拉罗尼酶24个月后，其智商评分及海马体积均得到改善，且未见严重不良事件发生[27]。
HSCT主要通过移植骨髓、外周血或脐带血中的干细胞促进各个组织及器官产生足够的IDUA，以缓解MPS Ⅰ多系统症状[20]。HSCT被认为是治疗重型MPS Ⅰ的黄金标准，应尽早(≤2.5岁)及在认知障碍(发育商数/智力商数>70)发生前进行[28]。HSCT有望改善MPS患者关节活动度降低、面部特征粗糙、上呼吸道阻塞、肝脾肿大等临床表现[3]。我国一项为期10年的研究报告显示，异基因造血干细胞移植不仅可挽救MPS患者的生命，而且还能改善其生活质量[29]。值得提及的是，HSCT最主要的局限性还是在于与受体匹配的供体稀有以及移植后的排斥反应。临床实践发现，这种治疗策略并不能显著纠正骨骼或角膜的临床表现以及心脏瓣膜异常或既往已经存在的认知和智力下降[3]。对于Hurler-Scheie综合征和Scheie综合征，因其进展较慢，预期寿命较长，国外尚无专家共识支持使用HSCT，尤其在ERT治疗方法出现以后[3]。
针对遗传疾病的基因治疗旨在向细胞递送治疗基因，使其表达从而改善或治愈疾病。以反转录病毒为载体的基因治疗在MPS Ⅰ动物模型中显示出良好的效果，但因载体介导的原癌基因插入激活引起的恶性肿瘤风险阻止了相关临床研究[3]。基因组编辑技术的出现实现了精确的基因插入、敲除以及"修正"，避免了插入突变致癌的风险，如当前使用最为广泛的CRISPR/Cas9系统。Gomez-Ospina等[30]研究发现，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术将IDUA靶向人CD34+造血干细胞/祖细胞CCR5安全港位点，改善了MPS Ⅰ小鼠异常的生化水平。体外使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术对MPS Ⅰ最常见突变(如p.Trp402*)进行纠正，结果显示被转染的MPS Ⅰ成纤维细胞IDUA活性显著提高[31]。值得提及的是，截止目前，尚无MPS Ⅰ基因治疗药物相关的临床研究结果发表。
NBS作为出生缺陷三级预防中的最后一道防线，是公共卫生项目中至关重要的一项检查[32]。1961年，Robert Guthrie博士以苯丙氨酸为标志物，采用细菌抑制法对新生儿苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)进行筛查，PKU被认为是第一个采用NBS手段预防新生儿智力缺陷的疾病[33]。2000年，研究者首次开展了MPS的筛查，采用DMB比色法对尿GAG水平进行检测，但因DMB比色法可能出现假阳性结果，该方法并不适用于常以血液为检测样本的大规模NBS[33]。20世纪90年代，MS/MS技术的引入可从单一样本中检测多种标志物，较大幅度提升了NBS能力。MS/MS技术也是当前NBS常用的检测手段。因大量研究数据显示，IDUA酶活性分析可能出现假阳性结果[34,35]，故而大批学者当前更倾向于NBS二级筛查，即先对样本进行IDUA酶活性检测，对IDUA酶活性低的样品再进行二级检测(GAG水平检测或基因分析)[34,35]。将MPS Ⅰ纳入NBS将为MPS Ⅰ早筛查、早诊断、早治疗提供机会，降低患儿死亡率、致残率，改善预后，减轻家庭负担。
MPS Ⅰ是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，临床表现复杂，常累及多个器官，疾病负担重。MPS Ⅰ患儿诊断延迟也较为普遍，尤其见于临床表现不明显的亚重型患者。MPS Ⅰ治疗的主要手段为ERT及HSCT，研究数据显示在亚重型MPS Ⅰ患者体征出现之前，早期使用拉罗尼酶可减缓临床疾病进展；重型MPS Ⅰ患者HSCT围手术期期间亦能受益于拉罗尼酶的辅助治疗。若MPS Ⅰ患者能够尽早被诊断，积极的干预或可维持其正常机体功能，继而改善生活质量。事实上，提高识别率，促进MPS Ⅰ早诊早治，尚需多方携手，如患者家属发现患儿有相关临床表现后及早就医；临床医师在患者因不同症状就诊首诊时及早疑诊；相关部门积极宣传MPS相关知识并将其纳入NBS等。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．黏多糖贮积症I型因哪个酶缺乏引起( )
A. α-L-艾杜糖苷酶 B.酸性α-葡糖苷酶
C.艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶 D.半乳糖胺-6-硫酸酯酶
2．下列哪个不是黏多糖贮积症I型的分型( )
A. Hurler综合征 B.Hunter综合征
C. Hurler-Scheie综合征 D.Scheie综合征
3．下列哪个不是诊断黏多糖贮积症I型的常用检测方法( )
A.串联质谱检测 B.酶活性检测
C.高通量测序 D.多重连接探针扩增
4．黏多糖贮积症Ⅰ型与Ⅳ型的临床表现主要区别在哪里( )
A.智力有无异常 B.面容丑陋程度
C.肝脾受累 D.骨骼畸形程度
5．下面哪一个不是目前黏多糖贮积症I型主要治疗方法( )
A.对症治疗 B.酶替代治疗
C.造血干细胞移植 D.基因治疗
