药物性肝损伤是临床常见的肝脏疾病之一，由药物本身或其代谢产物以及某些特殊体质对药物超敏感或低耐受所导致的肝损伤，亦称药物性肝病。常见的药物有：化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品膳食补充剂以及其代谢产物乃至辅料等。其临床表型复杂，可表现为各种急慢性肝病，轻症者仅表现为肝酶升高，多于停药后短时间内可自行恢复，重者可危及生命。有研究表明，我国药物性肝损伤年发病率为23.80/10万，且呈逐年上升趋势，在以“急性肝损伤”住院的患者中，药物性肝损伤患者约占20%，我国引起药物性肝损伤的常见原因以传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药为主^{［1, 2］}。早期识别、诊断、准确评估肝损伤程度，并及时采取合理干预措施，是防止疾病进展、改善预后的重点。因此，中华医学会全科医学分会和消化病学分会联合撰写了国内首部《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》^［3］，旨在提高基层医务人员对药物性肝损伤的认识水平和诊疗能力。本文在此基础上进一步详细阐述药物性肝损伤的鉴别诊断。

由于缺乏特异性诊断标志物，目前药物性肝损伤仍是一个排他性诊断，主要通过详细询问用药史、临床表现、血清生化、影像学、组织学检查等排除其他病因所引起的肝损伤。欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）临床指南提出药物性肝损伤诊断需达到下述标准之一：丙氨酸转氨酶（ALT）≥5倍正常值上限（ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN［伴随γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高并排除骨骼疾病引起的 ALP升高］；或ALT≥3倍ULN，同时总胆红素（TBIL）≥2倍ULN。若药物治疗前即有肝脏功能异常，可以药物性肝损伤发病前的平均值替代ULN^［4］。

药物性肝损伤的诊断需要详细采集患者的信息，包括性别、年龄、用药史（种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应）、既往病史、饮酒史、疫区旅游史、症状特点、查体、实验室检查、B超、CT、MRI等辅助检查结果，并结合RUCAM（the Roussel Uclaf Causality Assessment Method）评分，必要时行肝活检。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，对疑似药物性肝损伤患者进行系统和客观评估。

排除其他病因引起的肝损伤是药物性肝损伤诊断的重点，如病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、胆汁淤积性疾病、遗传代谢性肝病、肝脏局部感染、全身感染（脓毒症）、心功能不全、低血压、休克、各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎、肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等。

1. 病毒性肝炎：需要与药物性肝损伤鉴别的病毒性肝炎患者多处在肝功能异常的时期，一般为急性期或慢性再活动期，通过血清学检查可明确诊断。如甲型肝炎患者可出现血清IgM抗体阳性，慢性乙型病毒性肝炎再活动期患者通过检测血清乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平明确诊断^［5］，丙型病毒性肝炎患者血清丙型肝炎抗体、丙型肝炎病毒（HCV）RNA阳性，丁型肝炎血清抗体IgM阳性，戊型肝炎血清抗体IgM阳性。

2. 酒精性肝病：酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病，通常表现为脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可出现急性肝衰竭，一般有超过5年的饮酒史，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80 g/d，这是诊断的前提条件。血清天冬氨酸转氨酶（AST）与ALT之比>2、GGT和平均红细胞容积升高为酒精性肝病的特点。禁酒后这些指标可明显下降，有助于诊断^［6］。

3. 非酒精性脂肪性肝病：指除外过量饮酒和其他明确的肝损伤因素，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征。大多数患者无症状，或仅有乏力、右上腹部不适，少数可出现蜘蛛痣、肝掌，发展到肝硬化失代偿期时可出现腹水、食管静脉曲张破裂出血或肝病脑病。通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征的相关表现，如向心性肥胖、血压升高、血糖或糖耐量异常、血脂异常及尿酸增高等。血清ALT、AST、GGT轻度升高持续半年以上。诊断需要肝脏影像学表现符合弥漫性肝细胞脂肪肝的诊断标准或组织学证据，并且要排除其他可解释的肝酶持续异常的原因^［7］。

4. 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）：是一种以不同程度的血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症和自身抗体阳性为主要特征的肝脏疾病，慢性肝炎为其主要表现，也可表现为急性肝炎甚至急性肝衰竭。临床表现多无特异性，常见乏力、肌肉酸痛、食欲减退等，可有肝外表现，如关节疼痛、皮肤损害、血液系统改变、肺部病变、肾脏病变、内分泌失调等。血清学检查常见AST和ALT明显升高，可达10倍以上ULN，而血清ALP和GGT水平正常或轻微升高。比较有特征的生化改变是血清球蛋白、免疫球蛋白G（IgG）或γ-球蛋白明显升高，IgG水平可反应肝内炎症活动程度。自身抗体检测阳性，如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原（SLA）等，抗-SLA具有高度诊断特异性^［8］。

5. 原发性硬化性胆管炎：多发生于<45岁者，男性多于女性，血清ALP高于2倍正常值上限，ALT、AST一般升高幅度低于3倍正常值，血清胆红素呈波动性升高，以结合胆红素升高明显，胆汁酸明显升高。首选磁共振胰胆管造影（MRCP）或逆行胰胆管造影（ERCP）检查，胆管呈串珠装排列^{［9, 10］}。

6. 肝豆状核变性：是由基因突变导致的铜代谢障碍性遗传病，多在青少年期起病，同胞或双亲已被诊断为此病。临床表现特点：①肝脏损害，血清转氨酶水平轻到中度升高，ALP水平相对较低；②角膜K-F环阳性；③血清铜蓝蛋白<0.05 g及<0.1 g/L是强有力证据（美国及欧洲指南）；④24 h尿铜升高，成人通常>100 μg、儿童>40 μg为阳性^［11］。

7.α1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha-1-antitrypsin deficiency，AATD）是一种罕见病，由血中抗蛋白酶成分α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的一种先天性代谢病，通过常染色体遗传。临床常导致新生儿肝炎、胆汁淤积，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿或反复肺部感染。诊断主要依据家族史、新生儿胆汁淤积伴肺气肿、反复肺部感染、纸上蛋白电泳显示α1球蛋白缺乏，通过α1-AT含量测定、Pi表型分析可明确诊断。有研究表明，成人AATD患病率为10%，年龄>50岁，男性，反复出现的肝酶升高，肝炎以及存在糖尿病是发展为肝病的危险因素^［12］。

8. 血色病：是一种常染色体隐性遗传疾病，男性多见，由于肠道铁吸收增加，导致过多的铁储存于肝、心脏、胰腺等细胞中，引起相应组织脏器损伤的疾病，多见于北欧白人中，我国属于少见病。主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。空腹转铁蛋白饱和度（TS），女性空腹TS>50%，男性空腹TS>60%，当TS连续2次>45%，需怀疑血色病^［13］，若TS和血清铁蛋白（SF）任一指标异常，均应进行基因突变检测。SF明显升高（≥1 000 ng/ml），需进行肝脏穿刺活检确诊。TS>45%，SF升高者，需行C282Y及H63D基因检测，一级亲属中有确诊血色病的均应行基因检测。

我国慢性病毒性肝炎患病率高，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝性肝病的发病率也逐年上升。我国的回顾性研究提示约有23%的药物性肝损伤患者有基础肝病^［2］，判断肝损伤是由伴随的慢性基础肝病还是由药物因素所引起的将成为鉴别诊断的难点。若肝功能在较长时间内保持相对稳定，突然出现肝功能生化指标水平较前明显升高，应考虑药物性肝损伤可能。如HBV或HCV标志物阳性的患者，在应用化学治疗药物或免疫抑制药物或接受一线抗病毒治疗艾滋病时，出现肝损伤加重，需鉴别是HBV或HCV再激活，还是药物性肝损伤。对合并有基础肝病又无法判定肝损伤确切原因的患者，应结合既往病程特点、可疑药物的使用情况及停药后反应、血清生化、病原学检测、影像学、组织学检查结果等进行鉴别。少数药物性肝损伤出现自身抗体阳性，临床表现与AIH相似，应首先排除药物引起的可能，可通过详细采集病史，再结合血清学、影像学、组织学等检查进一步评估。通过长期随访，了解患者对激素、免疫抑制剂的应答以及停用激素后疾病的演变过程。肝胆肿瘤、胆囊疾病等可通过超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等排除。

总之，药物性肝损伤，在当前无特异性诊断标志的情况下，仍是一个困难重重且极具挑战性的课题，其诊断主要还是通过详尽的病史采集和逻辑推理分析，即明确用药史、肝细胞损害和或胆汁淤积的生化特征、停药后肝损伤减轻、排除其他病因，必要时进行肝活检以助诊断。