间质性肺疾病（ILD）是一大组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的异质性疾病，也称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）。ILD病因复杂，包括200多个病种，通常分为已知病因［如环境暴露、药物毒性和结缔组织病（CTD）等］和未知病因［如特发性间质性肺炎（IIP）］，其诊断和治疗面临诸多困难。ILD主要病理学特征为不同程度的肺泡炎和肺纤维化，不同类型ILD在发病机制、影像和病理表现、治疗反应和预后方面存在明显异质性。当缺乏有效治疗时，多数ILD可发展为弥漫性肺纤维化，导致肺组织结构破坏、弥散功能障碍，逐渐出现呼吸衰竭而死亡。近年来，随着在特发性肺纤维化（IPF）治疗中取得突破，进一步拓展了抗纤维化药物在其他类型纤维化性ILD的治疗应用。此外，对于ILD的临床分类、疾病行为和早期诊断等方面也有了新的认识。

IPF是ILD最具代表性的类型，组织病理学和（或）影像学表现为普通型间质性肺炎型（UIP），确诊后中位生存期仅2~5年。既往观点认为慢性炎症是IPF发病的主要启动因素，糖皮质激素、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的三联疗法曾在临床广泛应用，旨在通过抑制免疫炎性反应来延缓肺纤维化的发展。2012年发表的PANTHER-IPF研究先期结果否定了该三联疗法在IPF中的疗效，而且该疗法增加了IPF的病死率和住院率^［1］。在2015年IPF国际治疗指南中，强烈不推荐NAC+激素+硫唑嘌呤的联合疗法^［2］。此外，包括抗凝药物华法林、内皮素受体拮抗剂安倍生坦、马西替坦和波生坦、磷酸酯酶5抑制剂西地那非和单靶位酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼等诸多药物，在IPF治疗的随机对照试验（RCT）研究中均告失败^［3］。

随着对IPF发病机制的深入理解，逐渐认识到IPF是由于反复肺泡上皮受损启动的持续纤维化过程，并不依赖于炎症反应。因此IPF的治疗从抗炎转向靶向纤维化过程。两种抗纤维化药物吡啡尼酮和尼达尼布延缓IPF病情进展的作用已被多项临床研究证实，并被全球多个国家批准用于IPF的治疗。2015年IPF国际治疗指南和IPF诊断和治疗中国专家共识均推荐吡非尼酮和尼达尼布用于治疗轻中度肺功能障碍的IPF患者^［2，4］，这标志着IPF的药物治疗迈上了新台阶。

除了IPF，有20%~30%的其他类型ILD患者中也会出现逐渐进展的肺纤维化^［5］，包括结缔组织病相关性ILD（CTD-ILD）、纤维化型非特异性间质性肺炎（NSIP）、慢性过敏性肺炎（HP）、结节病、机化性肺炎、职业相关性ILD和无法分类的ILD。这些疾病具有进展性纤维化的共同特征，导致肺功能下降和死亡风险增加，因此提出用术语“进展性纤维化性ILD”（PF-ILD）用于描述具有类似临床表型的ILD^［6］。PF-ILD在临床行为和纤维化发展的病理生理机制上与IPF存在共性之处，因此在临床研究中将抗纤维化药物拓展应用于非IPF的PF-ILD的治疗，结果令人鼓舞。

INBUILD研究纳入了633例初始治疗24个月后仍持续进展的非IPF的纤维化性ILD患者，包括了慢性HP、纤维化型NSIP、不能分类的ILD、CTD-ILD、环境或药物暴露相关ILD。尼达尼布（150 mg，2次/d）治疗52周，相比安慰剂组能显著延缓用力肺活量（FVC）下降（-80.8 ml比-187.8 ml，P<0.002）^［7］，亚组分析显示，尼达尼布可以减缓各种类型PF-ILD患者的肺功能下降率^［8］。ILD是系统性硬化病（SSc）患者死亡的关键驱动因素，SENSCIS研究显示尼达尼布可延缓SSc-ILD患者的疾病进程，接受尼达尼布治疗52周的SSc-ILD患者肺功能年下降率较安慰剂组降低了43.8%，绝对值相差40.95 ml/年（P=0.035）^［9］。目前尼达尼布治疗PF-ILD和SSc-ILD的适应症已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。近期发表的一项Ⅱ期临床研究结果提示^［10］，对于不能分类的进展性纤维化性ILD，吡非尼酮治疗24周现场肺活量测定法测量的FVC下降较安慰剂组显著延缓（-17.8 ml比-113 ml，P=0.002）。此外，目前正在进行吡非尼酮治疗非IPF的纤维化性ILD的随机、双盲、安慰剂对照、平行的Ⅱ期临床研究（RELIEF研究）^［11］。

目前对于如何定义PF-ILD的疾病进展尚未达成共识，不同临床研究标准不一。临床上PF-ILD的进展反映在CT显示的纤维化病灶增加，FVC和一氧化碳弥散量（DLCO）下降，症状恶化、生活质量下降和早期死亡^［12］。FVC的绝对值及相对改变（ml/年或个人预计值%/年）是评估PF-ILD的最常用参数，FVC年下降≥ 10%是PF-ILD患者死亡的预测因素^［13］。INBUILD研究将PF-ILD定义为初始治疗后24个月内FVC相对下降≥10%；或符合FVC相对下降5%~<10%、症状恶化和影像学进展其中的两条^［7］。需要注意的是，进展性纤维化的表型意味着尽管采用了充分的初始治疗，肺纤维化仍进行性发展。但判断PF-ILD疾病进展所需的合适时间窗尚不明确，不同临床研究中界定为6~24个月不等^［5］。

长期以来根据病程将HP分为急性、亚急性和慢性HP，但按照病程分类难以客观反映疾病行为和预后，肺纤维化则是决定HP预后的关键因素^［14］。2020年美国胸科协会（ATS）/日本呼吸协会（JRS）/拉丁美洲胸科协会（ALAT）共同发布了《2020版成人过敏性肺炎诊断指南》，根据高分辨率CT（HRCT）和（或）组织病理学是否存在肺纤维化，将HP患者分为非纤维化性HP（单纯炎性病变）和纤维化性HP（炎性病变合并纤维化或单纯纤维化）^［15］。

纤维化性HP在HRCT上的典型表现为同时存在肺纤维化和小气道病变，主要分布于中上肺野，下肺野相对正常。肺纤维化的HRCT特征包括不规则线状影或粗网格影伴有肺组织扭曲，可有牵拉性支气管扩张和蜂窝肺。小气道病变则包括小叶中央型小结节和（或）磨玻璃影、马赛克衰减、三种密度征（既往称肉皮冻征）和（或）空气潴留征（通常位于小叶分布区）。借鉴IPF的影像学诊断模式，将纤维化性HP的HRCT诊断分为典型HP、符合HP和不确定HP。具备在特定区域内HRCT肺纤维化和一项小气道病变特征，诊断为典型纤维化性HP。肺活检在明确诊断HP中发挥了至关重要的作用，对于非纤维化性HP的患者，建议选择经支气管肺活检，纤维化性 HP的患者则建议行经支气管冷冻活检，仅当所有其他诊断方法无法明确诊断时进行手术肺活检。

HP的治疗手段包括去除抗原暴露、糖皮质激素或联合其他免疫抑制剂。部分经初始治疗后仍表现为进展性纤维化性的HP患者，抗纤维化治疗能够延缓病情发展。INBUILD研究纳入的663例PF-ILD中纤维化性HP占26%，亚组分析显示尼达尼布能够延缓这部分HP患者的FVC下降^［8］。

临床上对ILD进行病因分类和组织分型面临诸多困难，特别是病理学诊断常难以获取。根据疾病行为和临床表型作为判定病情和制定治疗方案的依据，更易于临床实施。与ILD的特定病因相比，HRCT或组织学是否具有纤维化表现对患者预后的影响更大^［16］，因此当前ILD的临床治疗更关注是否具有纤维化的表型。PF-ILD概念的提出，不是将纤维化视为特定疾病，而是将其视为疾病的一种临床表型用于指导治疗。

根据疾病行为和临床表型，可将ILD分为炎症性或纤维化性ILD（包括脱屑性间质性肺炎、急性HP、嗜酸性粒细胞肺炎、机化性肺炎）和致纤维化性ILD（包括IPF、CTD-ILD、NSIP、慢性HP、纤维化型结节病、药源性ILD和未能分类的IIP）。炎症性ILD治疗以糖皮质激素/免疫抑制剂抗炎为主，而对于IPF推荐应用抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布。其他类型的致纤维化性ILD在初始糖皮质激素/免疫制剂抗炎治疗后仍发生进展性纤维化的情况下，应给予抗纤维化药物延缓疾病进展。在SENSCIS研究中，联合应用尼达尼布和霉酚酸酯延缓了SSc-ILD患者的肺功能下降^［9］。因此联合应用抗纤维化药物与抗炎治疗是否能够使对于非IPF的PF-ILD患者获益，值得进一步探讨。

根据ILD的疾病行为分类只是对病因分型的有效补充，并不意味着可以忽视对于潜在病因的全面评估，比如识别并避免抗原暴露对于HP的有效治疗至关重要。ILD的诊治需要综合临床、影像和病理信息，进行多学科综合诊疗（MDT）。随着对ILD临床表型的深入认识和抗纤维化药物的临床应用拓展，ILD的MDT除了区分IPF和非IPF，还需重点识别具有进展性纤维化表型的ILD，尽量减少不必要的外科肺活检。针对包括IPF在内的PF-ILD患者的个体情况制定综合管理策略，包括患者教育、尽早抗纤维化治疗、氧疗和肺康复、管理合并症； 改善症状、社会心理支持和制定护理计划等。

随着CT用于肺癌筛查和其他疾病的诊断的增多，ILA的检出逐渐增多。CT上的ILA被定义为影响超过5%的任何肺区的非重力依赖性变化，包括非重力依赖性磨玻璃或网状影、弥漫性小叶结节、囊状改变、蜂窝和牵拉性支气管扩张^［17］，分布类型包括非胸膜下、胸膜下非纤维化和胸膜下纤维化^［18］。

大型队列研究中ILA发生率约为6%~10%，老年人、吸烟者和携带MUC5B启动子多态性者，ILA更为普遍^{［19, 20］}。ILA不是独立的疾病实体，可能代表了不同类型ILD的亚临床阶段。ILA可能会发展为不同类型的ILD，20%~40%的ILA病情会在2~5年内进展^［18］，而且ILA进展与肺功能下降和死亡风险增加有关^{［19，21］}。ILA的影像类型或特征可能有助于预测疾病进展和死亡。胸膜下纤维化型的ILA进展风险最大、死亡风险高，典型UIP型和可能UIP型的患者死亡风险明显高于不确定UIP型^［21］。部分ILA患者肺组织病理学上可出现纤维化特征，包括胸膜下间质纤维化、成纤维细胞灶，蜂窝和（或）UIP^［22］。

对ILA需要积极排查ILD的潜在风险因素，并对患者进行适当的临床和影像学随访。具有纤维化表现的ILA可进展为有症状的纤维化性ILD，对于此类患者早期给予抗纤维化治疗能否延缓疾病进程，值得进一步研究。

某些IIP患者具有潜在的自身免疫性疾病的临床特点，但尚不能被诊断为某一种具体的CTD，这一情况在临床并不少见。2015年ATS/ERS制定的专家共识中使用“具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”这一术语来定义这类患者^［23］。IPAF的诊断标准主要包括：（1）临床表现：包括特征性的肺外表现；（2）血清学：包括特征性的自身抗体；（3）形态学：包括特征性的胸部影像特点、肺组织病理特点或生理特点。在满足诊断IIP的先决条件情况下，如果符合以上3个方面诊断标准中的至少2个方面（每个方面至少1项特征），可诊断为IPAF。IPAF统一命名和诊断标准的提出，为这类疾病的研究提供了初步框架，有利于开展临床研究。

目前对IPAF患者的特征、自然病程、治疗和预后均未完全明确，不同研究之间存在较大异质性。多项研究显示IPAF患者以中老年女性居多，多为不吸烟者；肺外表现包括雷诺现象、技工手、多关节炎；常见的血清学表现包括ANA≥1∶320、抗SSA阳性、RF升高和抗合成酶抗体阳性；形态学表现NSIP最为常见，不同研究中UIP所占比例差异较大。HRCT/组织病理类型是影响IPAF预后的关键因素，非UIP 的IPAF患者生存率优于UIP型的IPAF和IPF患者，与 CTD-ILD相似。UIP型IPAF患者预后不良，生存率与IPF相似^{［16，24, 25］}。

符合IPAF标准的患者进展为特定CTD的风险明显增加，其中自身抗体阳性的女性IPAF患者更易进展为CTD^{［25, 26］}。此外，临床上有相当数量的CTD-ILD患者以ILD为首发或唯一表现，这部分患者可能被纳入IPAF范畴。因此IPAF或许是CTD的早期阶段或前驱状态，代表的是现阶段疾病状态。对于IPAF患者，长期动态监测其向CTD的演变至关重要。

IPAF的治疗方法主要借鉴CTD-ILD的治疗经验，非UIP-IPAF患者可能从激素和免疫抑制剂治疗中获益，HRCT/病理学为UIP的IPAF患者，应优先考虑抗纤维化治疗。

综上所述，随着抗纤维化药物在PF-ILD的治疗中取得突破，根据疾病行为和是否具有致纤维化表型对ILD进行临床分类，对于治疗具有重要指导价值。此外，重视ILA的随访和管理，对于ILD的早期诊断具有积极意义。近年来对IPAF临床特征的认识不断加深，IPAF或许是CTD的早期阶段或前驱状态，长期动态监测其向CTD的演变至关重要。