自1964年在非洲儿童Burkitt淋巴瘤组织培养中发现EB病毒之后，人们逐渐认识了它的致瘤性及其与一系列皮肤病的关联。这篇文章介绍了EB病毒感染人体的过程，总结了EB病毒相关皮肤病的临床表现和预后；通过收集病例报道，总结常见皮肤病（银屑病、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、副银屑病、特应性皮炎、荨麻疹、系统性红斑狼疮、硬皮病、脂膜炎、多形红斑、血管炎）合并EB病毒感染时的临床表现、采用的治疗手段以及最终的结局。
EB病毒是一种双链DNA病毒，属人类疱疹病毒4型，人群感染率高达95%。原发感染多无症状，少数表现为传染性单核细胞增多症（IM）。EB病毒感染人体B细胞、上皮细胞、内皮细胞、自然杀伤细胞、巨细胞、单核细胞、T细胞和平滑肌细胞，累及多个系统包括淋巴结、肝、肾、脾、心肺、骨髓、脑、胃肠道、皮肤等，表现形式多样，良恶不等。当其他皮肤病合并EB病毒感染时，其病程、治疗和预后也会被不同程度影响。
EB病毒感染来自与患者的亲密接触，如接吻、使用血制品、器官移植。病毒自身的包膜糖蛋白gp350/220识别结合靶细胞表面的糖蛋白受体（CR2/CD21），感染口咽上皮细胞继而感染B细胞。经4~6周孵化，病毒在B细胞内大量复制。这些B细胞迁徙到淋巴结和外周血诱发细胞和体液免疫。人体主要依赖CD8+T细胞识别清除病毒，但无法完全消灭，极少数潜伏在B细胞内形成潜伏感染伴随宿主一生。
根据潜伏在B细胞内病毒表达的抗原不同分为：（1）潜伏期Ⅲ：最常见，所有EB病毒核抗原（EBNAs）、膜蛋白（LMPs）、EB病毒编码小RNA（EBER）均表达，是IM传单、淋巴细胞增殖性疾病和大多免疫缺陷相关淋巴瘤中的常见模式。（2）潜伏期 Ⅱ：以表达EBNA-1、LMP-1/2A/2B、EBER-1/2为特征，是Hodgkin淋巴瘤的典型模式。（3）潜伏期Ⅰ：以表达EBNA-1、EBER-1、EBER-2为特征，是复制期、Burkitt淋巴瘤的典型模式。（4）潜伏期0：以表达EBNA-1\LMP-2\EBER为特征，是健康携带者的模式［1］。
当人体免疫功能缺陷时病毒可再次激活进入复制裂解期。裂解期由病毒两个早期表达基因（BRLF1和BZLF1）编码的转录因子Zta和Rta积累所启动。此时病毒再次感染B细胞，通过唾沫排泄，宿主可再次发生IM症状。
Lipschutz溃疡是非性传播的急性生殖器溃疡，发生在16岁以下无性生活女性［2］，与多种细菌病毒感染有关。常为位于小阴唇内侧一或多个大（直径>1 cm）而深的溃疡，表面有纤维样或灰色渗出物，界清、疼痛剧烈。该病26周内自然消退不留瘢痕，一般不复发。秋水仙碱对未自然消退的溃疡有效，抗病毒治疗效果有限［3］。
又称小儿丘疹性肢端皮炎，2~6岁儿童常见，与细菌病毒感染有关，现以EB病毒感染最常见。有报道在接种疫苗后发生该病，提示它可能是一种免疫反应而非感染［4］。GCS常为突发对称分布在脸颊、肢端伸侧、臀部的红至棕色丘疹、斑丘疹。部分有低热、腹泻、上感、浅表淋巴结肿大表现，肝脾肿大罕见。皮疹常2~4周消退，预后好，很少复发。
起初认为OHL是HIV感染者的口腔疾病，后发现该疾病主要与免疫缺陷有关。皮损位于舌侧，呈柔软白色波纹状，无法从附着面刮除。该病本身良性，但可提示HIV感染者病情进展、预后不良。抗病毒、对症治疗、手术有效。
EB病毒相关LPD可大致分为B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）和T/NK淋巴细胞增殖性疾病（T/NK-LPD）。
1. IM：属于B-LPD。典型表现为乏力头痛、疲劳厌食、发热、咽炎、淋巴结肿大。3%~15%的患者潜伏期后出现皮肤表现，皮损多样，可在四肢末端呈爆发性麻疹样，也可呈斑点、瘀点、猩红色疹、荨麻疹、斑丘疹和多形红斑。15%~65%的患者有脾肿大。大多症状2~4周内逐渐缓解，可复发。若免疫系统未及时清除病毒，可进展为危急的IM、嗜血细胞综合征（HLH）、爆发性肝炎、急性肾功能衰竭、脾破裂和脾梗死等。
2.蚊叮咬超敏病（HMB）：属于NK-LPD，与慢性活动性EB病毒感染、淋巴瘤密切相关。患者平均6.7岁，常在蚊叮咬后出现红斑、丘疹、水疱、大疱、结节、溃疡、结痂和瘢痕，还有发热、乏力、淋巴结肿大、肝功能异常等非特异性症状。皮损可自然消退，有或无蚊叮咬都可复发。目前认为蚊叮咬刺激产生CD4+T细胞重新激活携带病毒的NK细胞、表达EB病毒致癌基因。病程长、病情反复的患者后期进展为HLH、NK细胞白血病或NK细胞淋巴瘤的可能增加，该过程平均需要12年。影响预后的因素和种痘样水疱病相似。
3.慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）：人体EB病毒持续活动状态［外周血高病毒载量和（或）异常抗EB病毒抗体谱］或反复出现IM/HMB症状超过6个月可纳入CAEBV。该病预后较差，可发展为HLH、恶性淋巴瘤、弥散性血管内凝血（DIC）、肝功能衰竭、消化道溃疡穿孔、冠状动脉瘤、心肌炎、中枢神经系统并发症和白血病等。发热>2周、抗EB病毒IgM抗体滴度高，发病年龄>30岁、被激活的淋巴细胞比例高都是该病发生并发症的危险因素。
4.种痘样水疱病（HV）：HV多发于儿童，分为典型HV和非典型HV（也叫种痘水疱病样淋巴细胞增殖性疾病）。两者临床和病理表现相似，但严重程度和预后有差异。典型皮疹为暴露部位复发性红斑、丘疹、水疱。典型HV1~2周皮损消退留下小的痘样疤痕。非典型HV皮损重、范围更广，可伴发热、水肿、肝功能损害、淋巴结肿大、HMB，血液中病毒载量更高，可发展为CAEBV、HLH和系统淋巴瘤，总体预后更差。发病年龄晚、非白人血统［5］、T细胞单克隆增殖、EB病毒表达早期基因BZLF1、肥大细胞计数高、乳酸脱氢酶升高和多器官系统受累是预后不良的指标。EB病毒载量［6］、EBV感染的细胞亚型［7］的预测意义尚存争议。
多种恶性疾病与EB病毒感染密切相关，B细胞起源的有Burkitt淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、弥漫大B细胞淋巴瘤。NK/T细胞起源的有结外NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性、T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病。还有霍奇金淋巴瘤、免疫缺陷相关淋巴细胞增殖性疾病（如移植后淋巴组织增殖性疾病）、HLH、鼻咽癌、胃癌、平滑肌肉瘤等。
1.皮肌炎：目前报道的皮肌炎合并EB病毒感染的病例大多有免疫抑制剂治疗史，仅停用可疑药就缓解的有4例［8, 9, 10, 11］。化疗对1例霍奇金淋巴瘤有效，但对1例B细胞淋巴瘤和1例多发性腹膜后淋巴结病变效果欠佳。胃淋巴瘤手术治疗及鼻咽癌放疗有效［12］。
2.天疱疮和类天疱疮：人类疱疹病毒家族的感染是引发或加重天疱疮和大疱型天疱疮的原因之一。各有1例寻常型天疱疮和类天疱疮发生口腔EB病毒相关性皮肤黏膜溃疡（EBVMUC）停用免疫抑制剂后溃疡消退［13, 14］。报道的传单使用强的松和硫唑嘌呤后疗效良好。
3.系统性红斑狼疮（SLE）：与对照组相比SLE患者EB病毒载量高且早期裂解期抗EB病毒抗体滴度最高［15］。患者发生非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B淋巴瘤为主）多采用CHOP/R-CHOP化疗，造血干细胞移植可能有效。
4.硬皮病：系统性硬皮病患者对EB病毒的免疫反应增强，对包膜糖蛋白的抗体效价最高［15］，这可能是疾病对EB病毒周期中不同抗原的免疫反应所致。研究显示，硬皮病在自体造血干细胞移植后可能（2/56例）激活体内的EB病毒发生恶性侵袭性移植术后淋巴细胞增殖性疾病［16］。
1.血管炎：血管炎合并EB病毒感染的形式程度不同。报道的4例视网膜血管炎患者在接受观察和（或）抗病毒治疗和（或）激素治疗后均缓解［17, 18, 19］。甲泼尼龙治疗抗ANCA相关血管炎有效。血管炎可表现为中枢神经系统疾病，外阴［20］、大腿或小腿［21］溃疡，过敏性紫癜［22］，少数会发生致死性HLH。血管炎合并CAEBV的患者可反复发生HMB，进展为血管破坏性淋巴瘤或中枢神经系统淋巴瘤［23］。坏死性血管炎还可能是EB病毒相关弥漫大B淋巴瘤的早期表现。
2.银屑病：银屑病合并EB病毒感染的病例大多有免疫抑制剂使用史，停用可疑药物后病情可缓解［24］；在1例B细胞增生性疾病和1例B细胞淋巴瘤中化疗效果欠佳；抗病毒治疗在1例急性病毒性肝炎患者中取得疗效［25］。
3.副银屑病：副银屑病合并EB病毒感染的报道有4例（2例急性痘疮样苔藓样糠疹和2例苔藓样糠疹），其中1例有非典型皮肤改变，早期阿昔洛韦抗病毒治疗有效［26］。这些病例的病程没有被病毒感染明显影响，总体预后良好。
4.特应性皮炎（AD）：一方面AD患者有更高的EB病毒抗体滴度，对病毒更易感；另一方面AD伴发病毒感染时，病程可能更严重且频率增加（如复发性带状疱疹、葡萄球菌和链球菌在皮肤上大量定植），这说明他们可能存在基本的免疫调节障碍，但没有发现EB病毒在AD发病中的作用，病毒感染可能是疾病的后果而不是原因。
5.荨麻疹：荨麻疹和EB病毒感染的关系尚不明确。荨麻疹患者可有潜在的自身免疫性疾病，而疱疹病毒感染与急性或复发性急性荨麻疹有关。一些慢性特发性/自发性荨麻疹（CIU）患者也显示出血清学对EB病毒免疫应答的增强。
1.多形红斑：大多多形红斑病例发生在EB病毒感染的IM症状后，少数之前无IM症状。该病常呈自限性，但有多例EB病毒感染相关的持久性复发性多形红斑的报道，抗病毒治疗有效。EB病毒急性感染引起的胆汁淤积性肝炎可同时有多形红斑或重型多形红斑（Steven-Johnson综合征），在激素免疫球蛋白治疗后症状可快速缓解。还有早期为多形红斑后证实为EB病毒相关B细胞淋巴瘤、血管免疫性T细胞淋巴瘤、HLH和结外NK/T细胞淋巴瘤的病例［27］，仅1例化疗中取得疗效，其余结局不佳。
2.脂膜炎：组织细胞吞噬性脂膜炎（CHP）合并EB病毒感染多为既往感染，病情较不伴EB病毒感染的病例更重。当EB病毒相关CHP继发HLH预后不佳、抗感染效果差，联用依托泊苷可能利于缓解。此外，EB病毒相关CHP有数年后发展为皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、皮肤NK细胞淋巴瘤的可能，具更大侵袭性且更易合并HLH，预后更差。
DRESS合并原发性EB病毒感染的患者可有发热、皮疹和不典型淋巴细胞增多的表现。有回顾性分析提示合并EB病毒感染的病例预后更差［28］。DRESS单独发生HLH的病例很少，目前明确报道的2例DRESS合并EB病毒相关HLH的患者均有风湿性关节炎及服用柳氮磺吡啶的病史，甲泼尼龙和（或）输注血浆治疗有效［29］。
常见皮肤病合并EB病毒感染的相关表现与治疗预后见表1。
常见皮肤病合并EB病毒感染
常见皮肤病合并EB病毒感染
| 常见皮肤疾病 | EB病毒感染相关表现 | 治疗和预后 |
|---|---|---|
| 血管炎 | 中枢神经系统血管炎、中枢神经淋巴瘤、CAEBV、HMB、皮肤溃疡、弥漫大B淋巴瘤、HLH、视网膜血管炎等 | 局部溃疡、过敏性紫癜、视网膜血管炎、抗ANCA血管炎预后良好 淋巴瘤化疗、造血干细胞移植有一定疗效 |
| 银屑病 | B淋巴细胞增生性疾病、B细胞淋巴瘤、鼻咽癌 、自身免疫性肝炎、T细胞淋巴瘤、口腔苔藓样改变、EB病毒重新激活 | 停用可疑药物部分病例缓解，化疗疗效欠佳、后续病情恶化 鼻咽癌放疗有效 抗病毒治疗可能有效 |
| DRESS | 不典型的IM、HLH | 甲强龙和（或）输注血浆治疗有效 后期可发展为自身免疫病 |
| 皮肌炎 | 结节硬化型霍奇金淋巴瘤、B淋巴细胞增生性疾病、B淋巴细胞瘤、淋巴浆细胞浸润、Borrmann Ⅱ型肿瘤、多发性腹膜后淋巴结病变、鼻咽癌、经典霍奇金淋巴瘤、巨噬细胞活化综合征、IM | 停用可疑药的取得缓解 化疗效果不定 局部淋巴瘤外科手术切除及鼻咽癌放疗均获得疗效 |
| 天疱疮 | IM，EBVMUC | 停药、预后良好 |
| 类天疱疮 | EBVMUC | 停药、预后良好 |
| 副银屑病 | 皮肤黏膜病变、病毒激活 | 病程未明显改变 |
| 特应性皮炎 | 对EBV的体液反应异常 | 病程可能会更严重且频率增加 |
| 荨麻疹 | 血清显示免疫应答增强 | 未明显改变 |
| 硬皮病 | B细胞淋巴瘤、EB病毒相关中枢神经系统淋巴瘤、血管免疫细胞T细胞淋巴瘤、移植术后淋巴细胞增殖性疾病 | 化疗效果较好 |
| 系统性红斑狼疮 | 肝炎、EBVMUC、CAEBV、HLH、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、脑炎、平滑肌肉瘤、淋巴上皮癌、间质性肺炎 | CHOP/R-CHOP化疗 造血干细胞移植可能有效 |
| 多形红斑 | 胆汁淤积性肝炎、B细胞淋巴瘤、血管免疫性T细胞淋巴瘤、HLH、结外NK/T细胞淋巴瘤 | 病程加重延长 化疗多结局不佳 |
| 脂膜炎 | HLH、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、皮肤NK细胞淋巴瘤 | 合并EB病毒感染预后更差 |
注：CAEBV为慢性活动性EB病毒感染；DRESS为药物超敏反应综合征；EBVMUC为EB病毒相关皮肤黏膜溃疡；HLH为嗜血细胞综合征；HMB为蚊叮咬超敏反应；IM为传染性单核细胞增多症
EB病毒是人类感染率最高的病毒之一，与多种皮肤疾病相关。EB病毒长期潜伏在记忆B细胞，当它长期活跃或再激活时有一定的恶性倾向。笔者发现一些皮肤病（银屑病、皮肌炎等）使用免疫抑制剂后，可能会再激活体内潜伏的EB病毒，后进展为淋巴细胞增殖性疾病、淋巴瘤等。一些皮肤病（AD、SLE、多形红斑、脂膜炎、皮肌炎、DRESS、血管炎）合并EB病毒感染时，会使病情加重或进展为HLH、淋巴瘤等更严重的疾病。此外副银屑病、荨麻疹、天疱疮、类天疱疮等是EB病毒感染触发的还是继发于自身免疫过程仍不清楚。一部分病例停用免疫抑制剂、化疗、造血干细胞移植后获得疗效提示EB相关淋巴瘤的可治愈性，但仍有病情严重、化疗无效的患者，抗病毒治疗的作用尚不确定。这些事实提示皮肤科医生重视EB病毒感染和再激活、做好长期随访，当患者本身合并其他皮肤疾病时要重视其进展和恶变的可能。
所有作者均声明不存在利益冲突
