高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）是公认的急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）常见病因。血清甘油三酯（TG）>11.3 mmol/L时可诱发HTG性胰腺炎（HTGP）^［1］，在TG水平>11.3 mmol/L和22.6 mmol/L的患者中，HTGP的发病率分别为约5%和10%~20%^［2］。近年来，随着生活水平的提高，我国HTGP发病率也逐渐升高。一项大样本研究显示HTG占所有AP病因的14.3%，HTG在AP病因中占17.5%^［3］。最近我国有研究显示HTG已占所有AP病因的30%^［4］。

病情易重症化是HTGP的主要临床特点^［5］。最新研究发现，HTGP患者的并发症发生率随HTG严重程度等级成比例增加，并且血清TG水平升高与更严重的胰腺炎病程独立相关^［6］。血TG水平越高越易发生持续性全身炎症反应综合征（SIRS）和持续性器官衰竭^{［7, 8］}。病情易复发是HTGP的另一临床特点^［6］。国外一项研究显示，32%的HTGP患者胰腺炎会复发，血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病、酗酒均为复发的常见原因^［9］。因此，在发病早期及时控制血TG水平是控制HTGP病情进展、降低病死率的关键，而持续维持TG水平正常则能防止HTGP复发。目前已将TG水平降至5.65 mmol/L以下作为HTGP降脂治疗的目标^［2］，但临床医师在为HTGP患者制定降脂治疗策略时仍存在诸多困惑，如降脂的药物选择和禁忌、血液净化（包括血液滤过、血浆置换）的指征、营养治疗的特殊要求和患者出院后血脂的控制要求等。本文将综合当前国内外的最新研究证据，阐述HTGP患者的降脂治疗、饮食和营养治疗原则。

一项系统评价显示胰岛素和（或）肝素是HTGP早期紧急降脂治疗的有效药物^［10］。胰岛素是体内唯一的降糖激素，它通过促进外周脂蛋白脂酶（LPL）的合成及活化，从而加快LPL将乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯，最后被组织氧化利用，从而起到降脂作用。无论HTGP患者是否合并糖尿病，胰岛素都是有效且安全的降脂方案^{［11, 12］}。肝素常用于抗凝治疗，它能刺激血管内皮细胞释放LPL入血^［13］，LPL将TG分解成甘油和游离脂肪酸，从而清除TG。有病例研究显示胰岛素联合肝素具有协同作用，可作为重度HTGP患者的一线治疗^{［2，14, 15］}。

低分子肝素（LMWH）比普通肝素出血风险更小，一项随机对照研究（RCT）表明，LMWH可减少胰腺和其他器官中微血栓的形成，降低重症急性胰腺炎（SAP）患者的多器官功能衰竭发生率和病死率^［16］。笔者开展的一项前瞻性RCT显示，LMWH联合胰岛素治疗HTGP的器官衰竭发生率明显低于高容量血液滤过，用药后平均48 h即可达到降脂目标，且未发现显著的出血风险和TG水平反弹^［15］。但二者联合使用的疗效和预后是否优于单独使用胰岛素仍缺乏基于RCT的直接证据。对于存在活动性出血（例如胃肠道、腹腔出血）的患者，禁用肝素或LMWH。尽管LMWH（如依诺肝素）的出血风险比普通肝素低，但仍会增加肾功能衰竭患者的出血风险。因此，合并急性或慢性肾功能衰竭的患者不建议使用LMWH^［17］。胰岛素是所有HTGP患者早期降脂的一线药物，可使用诺和灵R或速效胰岛素1~6 U/h持续微量泵入，将患者血糖控制在7.8~10 mmol/L^［15］；血糖正常者给予5%葡萄糖500 ml或5%葡萄糖氯化钠500 ml加入6 U胰岛素静脉滴注。若无明显禁忌证（活动性出血、肾衰竭等），可短期（3 d）联合使用LMWH（4 000 U，皮下注射，每12小时1次）以加快TG的降解^［15］。

目前文献报道对于HTGP患者进行血液净化可选择的方式包括治疗性血浆置换（TPE）、双重滤过血浆置换（DFPP）和持续性血液滤过^［18］。HTGP患者行血浆置换的目的是积极清除血中VLDL和乳糜微粒，以降低血清TG及游离脂肪酸对胰腺的损伤。TPE需使用大量血浆，且有输血过敏反应、感染等风险，应用受到限制。DFPP可采用白蛋白替代稀缺的血浆，因而更受临床青睐。有研究显示，使用TPE或DFPP均可缩短HTGP患者住院时间，特别是TG>56.5 mmol/L者^{［19, 20］}。系统综述表明TPE和DFPP是降低血清TG水平的有效方法，但缺乏降低死亡率和并发症的有力证据^［10］。因此，2019年的美国血液净化协会（ASFA）仍把HTGP划为血浆置换的Ⅲ类适应证，即不应常规使用，而应个体化选择^［21］。

持续血液滤过最初用于肾脏替代治疗，目前已推荐用于AP伴早期多器官功能障碍、SIRS经一般处理效果不明显、伴严重水和电解质紊乱、伴胰性脑病等并发症者^［22］。Mao等^［23］首次报道高容量血液滤过治疗HTGP的作用，发现它不仅能调节炎症介质，还可吸附血脂。本院开展的RCT显示，HTGP患者经高容量血液滤过治疗后平均9 h血TG即达到降脂目标，但在临床预后和治疗费用方面并不优于LMWH联合胰岛素方案^［15］。由于血液净化是一种昂贵、侵入性的治疗，其应用指征和时机尚有争论。近年来国外学者的建议是将其作为二线方案，用于胰岛素或联合肝素治疗后血TG仍持续升高者^{［10，24］}。因此，综合以上结果，对合并急性肾功能衰竭的SAP患者选择血液净化，方式为持续血液滤过或联合TPE/DFPP，首选枸橼酸钠抗凝，以避免在急性肾功能衰竭时使用肝素或LMWH增加胰腺坏死出血的风险。对于TG>56.5 mmol/L的患者、经胰岛素或联合LMWH治疗48 h后TG持续不降的SAP患者，可个体化选择TPE或DFPP治疗^［25］。

由于妊娠后的性激素变化，孕妇的血胆固醇和TG水平通常较高（多在妊娠晚期）^［26］。我国多项研究显示，HTG在妊娠合并AP的病因中占32.2%~48.0%^{［20，27］}，其中SAP患者的HTG病因占77.8%^［27］。目前尚无针对妊娠期HTGP的治疗指南，但其初始治疗的关键目标仍是降低血清TG^［2］。妊娠期HTGP降脂治疗首先考虑方案的安全性。除了胰岛素，ω-3脂肪酸是妊娠期HTGP患者降低TG水平的安全选择之一^［28］。贝特类药物属于使用禁忌；烟酸、他汀类药物和肝素是妊娠C类药物，应慎重使用^［29］。美国ASFA推荐TPE可作为妊娠期HTGP的重要降脂方案^［21］。研究表明，TPE可快速降低妊娠期HTGP患者的TG水平，降低SIRS的发生率并缩短住院时间，但并发症和病死率与药物治疗无显著差异^［20］。因此，除了胰岛素和ω-3脂肪酸，TPE或DFPP也可作为妊娠期HTGP的一线方案，特别是中度重症以上患者。

虽然最新的指南建议AP患者尽早在24 h内经口进食^{［24，30］}，尤其是轻症患者^［31］。但HTGP患者的重要治疗目标是尽快降低血清TG水平，因此在发病48 h内仍应禁食。有研究证明，空腹和静脉输液能迅速有效地降低TG浓度^［32］。在空腹状态下，富含TG的乳糜微粒在进入血液循环后会迅速代谢。其次，用低热卡的静脉输液会阻止肝脏输出VLDL，从而进一步降低血清TG水平^［1］。荟萃分析证实，对于预期轻症AP患者，早期经口进食是可行的，并可缩短患者住院时间^［33］。若不耐受经口营养，则应在入院后72 h开始肠内营养（EN）治疗。一项前瞻性队列研究发现，入院后第3天是早期EN的最佳时间，可降低继发感染的风险和改善患者营养状况^［34］。EN的能量需求可采用初始84~105 kJ/（kg·d），逐渐过渡到126~147 kJ/（kg·d）。EN的剂型可先采用短肽类制剂，再过渡到整蛋白类制剂，根据患者血脂、血糖的情况调整^［35］。对于EN不耐受或存在禁忌的HTGP患者，应给予全胃肠外营养（TPN）^［24］。SAP患者常并发腹内高压和腹腔间室综合征（ACS）。当腹内压≥15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，应在密切监测腹内压的条件下，通过鼻空肠管以20 ml/h的速度给予多肽类肠内营养液，并根据患者耐受性调整速度。如EN导致腹内压进一步增高应暂停输注营养液，若腹内压>20 mmHg或存在ACS，应停止EN并开始TPN^［24］。在TPN治疗时需监测血TG水平，除非血TG水平<5.65 mmol/L，否则禁止静脉使用脂肪乳。综合上述研究证据，HTGP患者应在发病的48 h内禁食，在发病72 h经口进食低脂食物。如果不能经口饮食，则应从鼻胃管或鼻空肠管开始EN。对于不能耐受EN或存在EN禁忌症的患者给予TPN治疗，监测血清TG水平，TG>5.65 mmol/L时禁用脂肪乳。

出院后血清TG水平应保持在5.65 mmol/L以下，以防止HTGP复发。一项研究追踪了3 091例重度HTG患者，发现其中6%发生AP；TG的峰值水平>33.9 mmol/L和近期TG水平>5.65 mmol/L与复发性胰腺炎独立相关^［36］。首先可以通过改变生活方式控制血清TG水平，包括低脂肪饮食、控制体重、戒酒，控制糖尿病等HTG的继发疾病是成功管理HTGP的关键^{［1, 2］}。如果改变生活方式仍然不能将血清TG保持在5.65 mmol/L以下，则应服用降脂药。常见的降脂药物类别包括贝特类、ω-3脂肪酸和烟酸衍生物。贝特类药物是一线方案，其通过刺激LPL的释放促进TG分解，使用时需注意其增加横纹肌溶解或肌病的风险。烟酸常导致皮肤潮红等副作用而在临床上使用逐渐减少。ω-3脂肪酸副作用较少，孕妇也可安全使用^［28］。一项RCT表明，中等剂量的ω-3脂肪酸（每日2 g）可显著降低HTG患者的血清TG水平^［37］。另一项RCT则发现，ω-3脂肪酸联合贝特类药物比单用贝特类降脂效果更好，而他汀类药物不能作为HTG的单一治疗药物，但可与贝特类、烟酸或ω-3脂肪酸联用^［38］，特别是单用贝特类药物不能控制的重度HTG患者。

基因疗法为遗传性HTG患者提供了新的治疗方案^［39］。家族性LPL缺乏症也被称为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），是因8号染色体短臂上编码LPL的基因功能丧失导致乳糜血症^［40］，这些患者AP复发的风险较高，采用一般治疗难以控制血脂水平。对于此类患者，可使用已批准的Volanesorsen（载脂蛋白C-Ⅲ反义抑制剂）。由于载脂蛋白C-Ⅲ抑制LPL活性从而抑制富含TG的脂蛋白的脂分解^［39］，Volanesorsen通过阻断载脂蛋白C-Ⅲ而增加LPL活性，促进TG分解。一项研究评估了66例FCS患者应用Volanesorsen的安全性和有效性，其中77%的FCS患者的TG水平降至8.48 mmol/L以下^［41］，其常见不良反应为血小板减少和注射部位反应，费用昂贵也是其缺点之一。血管生成素样蛋白（ANGPTLs）是脂蛋白代谢的重要调节因子，已成为调节血脂水平和心血管疾病风险的重要靶点。目前另一个新的治疗靶点是血管生成素样3基因（ANGPTL3），ANGPTL3是LPL的内源性抑制剂，其功能丧失可导致血TG水平降低^［42］。有研究表明，ANGPTL3的人单克隆抗体可使人体内TG水平降低76%^［43］，但其安全性和有效性还需进一步证实。

综上，临床医生需要重视并规范HTGP的降脂治疗，胰岛素或联合LMWH已被证明是早期有效降低血清TG的药物。但有活动性出血和肾功能衰竭的患者需避免使用LMWH。血液净化（TPE、DFPP和血液滤过）降脂作用更为迅速，但其有创且成本高昂，应个体化选择使用。HTGP患者应在发病48 h内禁食，然后在发病72 h经口进食低脂食物或EN。对于不能耐受EN或存在EN禁忌的HTGP患者，进行TPN时需监测TG水平，并慎用脂肪乳。患者出院后应将血TG水平长期控制在5.65 mmol/L以下以预防HTGP复发。基因治疗将为遗传性HTG患者提供长期控制血脂的有效方法，但其安全性和有效性尚待大样本RCT证实。未来还需开展更多研究以比较不同降脂药物和血液净化方式在改善HTGP患者预后上的优劣，以优化HTGP的降脂策略。