分析研究髓系肉瘤的临床特征、治疗及预后。
回顾性分析2010年1月至2019年5月郑州大学第一附属医院诊治的89例髓系肉瘤病例资料，将89例髓系肉瘤患者按疾病分型不同分为原发性髓系肉瘤组(40例)、髓系肉瘤合并髓内疾病组(36例)和白血病髓外复发标志的髓系肉瘤(13例)。统计其年龄、性别、发病部位、类型、合并疾病、有无淋巴特征、疾病缓解状态等临床特征及是否化疗和移植、移植后是否用去甲基化药物(HMA)维持等对1年存活率的影响。
89例髓系肉瘤中21例进行染色体核型分析及二代基因测序，8例进行异基因全相合造血干细胞移植(allo-HSCT)。原发性髓系肉瘤、髓系肉瘤并髓内疾病、白血病缓解后以髓系肉瘤复发的1年总体存活率(OS)分别为16.0%、37.5%、36.9%，差异有统计学意义(P＝0.013)。局部治疗(手术切除、鞘内注射、局部放疗)、化疗联合局部治疗、化疗联合allo-HSCT的1年OS分别为：0、28.1%、72.9%，差异有统计学意义(P＝0.003)。两疗程治疗后完全缓解和未完全缓解患者的1年存活率分别为34.9%、10.0%(P＝0.008)。50%(4/8)髓系肉瘤受者移植后1年内复发，且生存期短。3例移植后受者应用地西他滨维持治疗，目前均长期存活。
化疗联合allo-HSCT是髓系肉瘤的有效治疗手段，移植后应用地西他滨维持治疗可能延长无复发生存时间，但尚需扩大样本量进一步临床验证。
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髓系肉瘤是罕见的血液系统疾病，可累及全身各部位。由于30%左右髓系肉瘤患者的髓过氧化物酶(MPO)为阴性，且部分髓系肉瘤可表达T或B淋巴细胞表面标志，因此极易误诊且鉴别困难。目前尚无理想的治疗方案，有研究表明造血干细胞移植(HSCT)可改善各型髓系肉瘤的总生存期[1]，但移植后复发率高急性髓细胞白血病(AML)相关分子靶向药、去甲基化药物(HMA)可使部分髓系肉瘤移植受者获得长期存活。目前，仍需进一步探讨影响髓系肉瘤预后的相关因素及如何降低移植后的复发率。据此，本研究纳入89例髓系肉瘤患者，分析其临床特征及不同治疗方法对预后影响。
自2010年1月1日至2019年5月1日于郑州大学第一附属医院确诊的89例髓系肉瘤患者作为研究对象，回顾性分析年龄、性别、侵犯部位、类型、染色体核型分析[预后危险度分级参照《成人急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)》]、突变基因、免疫表型、治疗手段、随访时间及结局等。将89例髓系肉瘤患者按疾病分型不同分为三组(分型标准参阅文献[1])：原发性髓系肉瘤组(40例，44.9%)[其中21例行局部治疗(手术切除、鞘内注射、局部放疗)、19例行化疗联合局部治疗]；髓系肉瘤合并髓内疾病组(36例，40.5%)(其中4例行局部治疗、25例行化疗联合局部治疗、7例行allo-HSCT)；白血病髓外复发标志的髓系肉瘤(13例，14.6%)组(其中12例行化疗联合局部治疗、1例行allo-HSCT)。髓系肉瘤的诊断参照2008年世界卫生组织(WHO)淋巴与髓系肿瘤诊断标准。(表1)
89例髓系肉瘤临床特征[例/例次(%)]
89例髓系肉瘤临床特征[例/例次(%)]
| 临床特征 | 原发性髓系肉瘤 | 髓系肉瘤合并髓内疾病a | 白血病缓解后以髓系肉瘤形式复发 | 合计 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 40(44.9) | 36(40.5) | 13(14.6) | 89 | |
| 年龄(岁) | 49(1～81) | 45(1～76) | 29(5～80) | 46(1～81) | |
| 性别 | |||||
| 男 | 28(70.0) | 17(47.2) | 9(69.2) | 54(60.7) | |
| 女 | 12(30.0) | 19(52.8) | 4(30.8) | 35(39.3) | |
| 发病部位 | |||||
| 淋巴结 | 11(20.3) | 15(41.6) | 1(6.3) | 27(25.5) | |
| 生殖系统 | 8(14.8) | 2(5.6) | 1(6.3) | 11(10.4) | |
| 乳腺 | 2(3.7) | 1(2.8) | 1(6.3) | 4(3.8) | |
| 软组织 | 12(22.1) | 12(33.3) | 8(50.0) | 32(30.2) | |
| 骨 | 7(13.0) | 1(2.8) | 1(6.3) | 9(8.5) | |
| 脑 | 1(1.9) | 0(0.0) | 3(18.5) | 4(3.8) | |
| 小肠 | 3(5.6) | 4(11.1) | 0(0.0) | 7(6.6) | |
| 腮腺 | 3(5.6) | 0(0.0) | 0(0.0) | 3(2.8) | |
| 胃 | 2(3.7) | 0(0.0) | 0(0.0) | 2(1.9) | |
| 肺 | 4(7.4) | 0(0.0) | 0(0.0) | 4(3.8) | |
| 食管 | 1(1.9) | 0(0.0) | 0(0.0) | 1(0.9) | |
| 脾脏 | 0(0.0) | 0(0.0) | 1(6.3) | 1(0.9) | |
| 眼睛 | 0(0.0) | 1(2.8) | 0(0.0) | 1(0.9) | |
| 治疗方法 | |||||
| 局部治疗 | 21(52.5) | 4(11.1) | 0(0.0) | 25(28.1) | |
| 化疗联合局部治疗 | 19(47.5) | 25(69.4) | 12(92.3) | 56(62.9) | |
| 化疗联合移植 | 0(0.0) | 7(19.5) | 1(7.7) | 8(9.0) | |
注：a髓内疾病包含：MDS/CML/AML/CMML；MDS为骨髓增生异常综合征；CML为慢性髓细胞白血病；AML为急性髓细胞白血病；CMML为慢性粒单核细胞白血病
89例髓系肉瘤患者按照治疗方法分为：局部治疗组占28.1%(25/89)、化疗联合局部治疗组(化疗方案均采用AML类方案)占62.9%(56/89)、化疗联合HSCT组占9.0%(8/89)。预处理方案：5例同胞全相合HSCT为改良的BU/CY方案，3例无关全相合HSCT为改良的BU/CY+抗人类细胞免疫球蛋白(ATG)方案，移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用环孢素A+吗替麦考酚酯+短程甲氨蝶呤，回输细胞数均达所需标准。治疗效果评估参照美国国立综合癌症网络(NCCN)指南。
采用SPSS 24.0进行统计学处理，生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异显著性采用Log-rank检验。以P<0.05为有统计学意义。
本研究共纳入89例髓系肉瘤患者，男性54例，女性35例，男女患者比例为1.54∶1，发病年龄为46(1～81)岁。截至随访结束，19例存活，70例死亡，存活时间为3个月(1～ 60)个月，1年、2年、4年累积存活率(OS)分别为：28.8%、19.2%、8%。总发病部位共计106例次，其中最多侵犯的部位为软组织及淋巴结，共58例次(54.7%)，发病部位≥2个(多发)占13.4%(12/89)。年龄、性别、发生部位为单发或多发对预后的影响差异无统计学意义(P>0.05，表2)。
89例髓系肉瘤预后相关影响因素
89例髓系肉瘤预后相关影响因素
| 影响因素 | 例数[例(%)] | 1年存活率(%) | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.713 | |||
| <46岁 | 44(49.4) | 23.6 | ||
| ≥46岁 | 45(50.6) | 29.5 | ||
| 性别 | 0.663 | |||
| 男 | 54(60.7) | 35.3 | ||
| 女 | 35(39.3) | 21.2 | ||
| 发病部位 | 0.061 | |||
| 单发 | 77(86.5) | 26.4 | ||
| 多发a | 12(13.5) | 44.4 | ||
| 染色体核型 | 0.316 | |||
| 有异常 | 8(38.1) | 30.8 | ||
| 无异常 | 13(61.9) | 48.6 | ||
| 有无T/B淋巴细胞标志 | 0.326 | |||
| 无淋巴细胞标志 | 40(44.9) | 20.3 | ||
| 只有B | 9(10.1) | 33.3 | ||
| 只有T | 14(15.7) | 44.0 | ||
| T/B均有 | 26(29.3) | 33.4 | ||
| 髓系肉瘤类型 | 0.013 | |||
| 原发性髓系肉瘤 | 40(44.9) | 16.0 | ||
| 髓系肉瘤合并疾病b | 36(40.4) | 37.5 | ||
| 缓解后髓系肉瘤c | 13(14.7) | 36.9 | ||
| 治疗方法 | 0.003 | |||
| 局部治疗 | 25(28.1) | 0.0 | ||
| 化疗联合局部治疗 | 56(62.9) | 28.1 | ||
| 化疗联合移植 | 8(9.0) | 72.9 | ||
| 治疗后缓解状态 | 0.008 | |||
| 完全缓解 | 68(76.4) | 34.9 | ||
| 未完全缓解 | 21(23.6) | 10.0 | ||
注：a髓系肉瘤髓外发病部位≥2个为多发；b髓系肉瘤合并骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞性白血病、急性髓系白血病、慢性粒单核细胞白血病；c为白血病缓解后以髓系肉瘤形式复发
89例患者中发病部位切取后行活组织病理检查及免疫组化测定，髓过氧化物酶(MPO)阳性率为87.5%(77/88)；CD43阳性率为88.7%(47/53)；CD117阳性率为65.9%(29/43)；CD34阳性率为51.5%(17/33)；淋巴细胞标志CD7阳性率41.4%(12/29)；CD5阳性率40%(4/10)；TdT阳性率为30.5%(18/59)；CD3阳性率32.6%(28/86)；CD79a阳性率为29.5%(13/44)；CD20阳性率为15.1%(13/86)；CD10阳性率为11.8%(4/34)。55.1%(49/89)髓系肉瘤患者表达淋巴细胞表面标志，有无淋巴细胞表达(P＝0.064)及有无T/B淋巴细胞标志表达(P＝0.326)预后差异无统计学意义(表2)。
原发性髓系肉瘤、髓系肉瘤合并髓内疾病、白血病缓解后以髓系肉瘤形式复发患者的1年OS分别为16.0%，37.5%，36.9%，差异统计学意义(P＝0.013，表2、图1)。局部治疗组，化疗联合局部治疗组，化疗联合allo-HSCT组的1年OS分别为：0、28.1%和72.9%，差异有统计学意义(P＝0.003，表2、图2)。治疗后完全缓解、未完全缓解者1年OS分别为：34.9%、10.0%，差异统计学意义(P＝0.008，表2、图3)。3例移植后受者应用地西他滨维持治疗(6 mg·m-2·d-1×3 d，静脉滴注，约每4周为1疗程)，目前均长期存活(中位随访时间14个月)，持续随访中。
髓系肉瘤是一种罕见血液系统疾病，男性发病率略高，常见发病部位为淋巴结、软组织、睾丸、乳腺等，不同部位累及者可能预后不同，起病于骨盆、泌尿系、眼睛、胃肠道的原发性髓系肉瘤预后较好，皮肤髓系肉瘤的预后最差[2]。本研究中髓系肉瘤最常见发病部位为软组织，其次为淋巴结，累及部位数量与预后无明显相关性，4例皮肤髓系肉瘤，3例合并AML-M5，均于确诊10个月内死亡。
大部分髓系肉瘤表达髓系相关抗原，MPO是髓系肉瘤的特异性标志[3]，但在低分化的髓系肉瘤阳性率低，且部分髓系肉瘤可表达淋巴系统标志，如CD3、CD10、CD79a、TdT、CD7等，易误诊为淋巴瘤等疾病。本研究中MPO阳性率最高(87.5%)，淋巴细胞表面标志表达占55.1%(49例)，其中2例被误诊为淋巴瘤。目前对于淋巴细胞表面标志表达是否影响预后尚无定论，本研究中只有T淋巴细胞表面标志者总体存活趋势优于其他患者，但患者OS差异均无统计学意义。
73.2%的髓系肉瘤可伴染色体异常，多为复杂核型[4]，常见的染色体异常有t(8；21)、inv(16)、单体核型等，且前两种核型预后较好，正常核型组预后优于异常核型组，复杂核型组预后最差。髓系肉瘤最常见的突变为NPM1、NRAS和DNMT3A[5]。本研究为回顾性研究，仅21例行染色体核型分析及髓系突变基因筛查。8例染色体核型异常，其中4例伴t(8；21)无复杂核型患者；13例突变基因异常，NRAS突变最常见(4例)，其次为NPM1、KIT、FLT3-ITD突变。3例FLT3-ITD突变的髓系肉瘤患者，其中1例联合索拉菲尼靶向治疗患者生存期(>12个月)明显长于另2例未联合靶向药物治疗患者(<4个月)，提示联合靶向治疗可能改善FLT3-ITD突变阳性的髓系肉瘤患者预后，提示细胞遗传学与分子学检查有利于预后危险分层及制定最佳的治疗策略。
原发性髓系肉瘤多在确诊后5～12个月内进展为AML。本研究结果与其他研究结果一致，显示AML类化疗方案较局部治疗可延长原发性髓系肉瘤的无白血病浸润期及生存时间[3]，化疗联合移植可显著改善髓系肉瘤的预后，移植前达完全缓解、移植后出现慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的髓系肉瘤患者预后更好[1]。
研究显示去甲基化药物(HMA)可应用于髓系肉瘤治疗，同时可增加移植物抗白血病(GVL)效应，减轻GVHD症状[6,7]。本研究中3例髓系肉瘤患者allo-HSCT后应用地西他滨维持治疗，目前均长期生存，中位随访时间14个月，超过既往研究中移植后中位复发时间(5个月)[8]。因此，对于移植后髓系肉瘤可考虑应用HMA维持/抢先治疗预防复发。
复发是影响髓系肉瘤移植预后主要因素，而移植前完全缓解可减少移植后复发风险[8,9]。目前尚无大样本资料研究髓系肉瘤移植后复发的生存期及不同治疗方法对移植后复发的影响。本研究中8例髓系肉瘤行HSCT，4例(50%)移植后复发，2例于血液学复发后4个月内死亡，另2例于随访结束时出现复发，提示移植后复发的预后较差。因此，对于高复发风险髓系肉瘤受者移植后可考虑尽早维持治疗预防复发，而移植后复发的髓系肉瘤患者需联合化疗等强有力的治疗措施改善预后。
总之，髓系肉瘤患者的总体存活率不高。化疗联合HSCT是治疗髓系肉瘤的有效手段，复发是影响移植效果的主要原因。HMA可用于髓系肉瘤移植后维持治疗，移植后复发治疗措施的选择仍需进一步探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
