常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一种遗传性全身性小血管疾病，由19号染色体Notch3基因突变引起，成年起病，临床表现为先兆偏头痛、情绪紊乱，反复短暂性脑缺血发作以及脑卒中，可导致严重残疾、痴呆和早亡^[1]。Vogt-小柳原田(Vogt-Koyanagi-Harada，VKH)综合征又称葡萄膜脑膜脑炎，是一种以葡萄膜、脑膜、听觉系统和皮肤系统炎症为特征的自身免疫性疾病^[2]。CADASIL合并VKH综合征病例少见报道，现将贵州省人民医院神经内科收治的1例患者诊治过程报道如下。

患者　女，42岁，因"左颜面部、左手麻木7 d"于2017年10月8日收治于我科。患者2016年开始出现反复头痛、精神抑郁、睡眠差、记忆力减退。否认高血压、糖尿病及烟酒嗜好。父亲有脑梗死病史。体检左面部针刺觉过敏。实验室检查结果提示：乙肝表面抗原、e抗体、核心抗体均阳性，乙型肝炎病毒-DNA定量1.91×10⁴ IU/mL；抗核抗体-核颗粒型1∶100。头颅MRI示右侧丘脑急性期腔梗，脑白质多发异常信号，左侧基底节区、放射冠扩张血管间隙，双侧基底节区局灶性铁沉积(图1)。心电图、心脏B超、颈部血管B超、经颅多普勒超声均未见明显异常。拟做基因检测，未获同意。诊断：急性脑梗死(小动脉闭塞型)，予抗血小板聚集、调脂稳斑、营养神经、改善循环等治疗后好转出院。

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图1

患者颅脑MRI表现

Fig.1

MRI findings of the patient

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A：DWI上可见右侧丘脑新发梗死(箭头所示)；B：SWI上可见双侧基底节区局灶性铁沉积(箭头所示)；C：FLAIR上可见脑白质多发异常对称性高信号，累及外囊(粗箭头所示)；左侧基底节区可见扩张血管间隙(细箭头所示)；D：FLAIR上可见脑白质多发异常，累及双侧前颞叶(箭头所示)；DWI：扩散加权成像；SWI：磁敏感加权成像；FLAIR：液体衰减反转恢复序列

图1

患者颅脑MRI表现

Fig.1

MRI findings of the patient

2018年10月11日患者因"双眼视力下降6 d"再次入院，伴视物变形、视物变色，眼胀痛。病前2周有上呼吸道感染史。眼科体检：双眼视力指数/10 cm，红绿色不可辨，结膜轻充血，双侧瞳孔圆形等大，直径约4 mm，对光反射灵敏。神经系统体检：左侧Babinski征阳性，余无阳性体征。辅助检查：抗核抗体-核颗粒型1∶100。腰椎穿刺测脑压100 mmH₂O(1 mmH₂O=9.8 Pa)，脑脊液外观无色透明，细胞总数48×10⁶/L，有核细胞数28×10⁶/L，蛋白0.59 g/L，氯、葡萄糖、腺苷脱氨酶正常，寡克隆区带IgG阴性、血清及脑脊液水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性。脊髓MRI平扫及增强未见异常。眼底照相：视盘轻度水肿，血管走形迂曲(图2A)。眼底血管造影(FFA)示晚期视网膜可见环状荧光斑，相应视网膜荧光素积存，视盘荧光素着染；动脉变细(图2B)。光学相干断层扫描(OCT)显示，视网膜内见多灶性神经上皮层脱离，双眼视盘周围神经纤维层变厚(图2C)。纯音测听示左耳轻度、右耳轻微感音神经性听力下降。体感诱发电位及视觉诱发电位示多发颅内改变可能，双侧视觉、双上肢传导通路受累较重。头颅MRI示脑白质多发异常高信号，病变范围较前稍增多，右侧丘脑脑软化灶伴周围胶质增生，未见增强信号。基因检测示Notch3基因在Chr19:15302993位置上发生碱基C>T杂合变异，导致编码的153号氨基酸由精氨酸变异为半胱氨酸，Clinvar数据库收录该位点为致病性变异，经ACMG标准判断为可能致病(图3)。诊断VKH综合征、CADASIL，予甲基强的松龙1000 mg/d冲击治疗并序贯减量，联合维生素B₁、维生素B₁₂等治疗后患者双眼视力明显恢复。复查OCT示双眼病变较前减轻(图2D)。住院25 d，出院时仍有双眼视物时闪光，视物抖动，双眼视力均4.7。出院后予继续强的松、环磷酰胺、环孢素治疗。出院后3个月复查头颅MRI平扫及增强示脑白质多发异常高信号较前无明显变化，无强化信号。随访2年余，患者视力基本恢复正常，可正常工作，偶有头痛，无头昏、耳鸣，睡眠可，已停药1年。

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图2

患者眼底照相、FFA及OCT表现

Fig.2

Fundus photography, fundus fluorescein angiography and optical coherence tomography manifestations of the patient

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A：眼底照相，箭头示视盘轻度水肿；B：FFA，粗箭头示视盘荧光素着染，细箭头示视网膜环状荧光斑；C：OCT，箭头示视网膜神经上皮层脱离；D：复查时OCT；FFA：眼底血管造影；OCT：光学相干断层扫描

图2

患者眼底照相、FFA及OCT表现

Fig.2

Fundus photography, fundus fluorescein angiography and optical coherence tomography manifestations of the patient

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图3

患者基因检测结果

Fig.3

Genetic test results of the patient

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Notch3基因在Chr19:15302993位置上发生碱基C>T杂合变异

图3

患者基因检测结果

Fig.3

Genetic test results of the patient

本例患者有脑卒中家族史，以脑梗死为主要表现，伴偏头痛、情绪障碍及记忆力减退，颅脑MRI见丘脑腔隙性梗死、双侧大脑半球对称性和进行性的白质病变，累及前颞叶和外囊，伴有多发陈旧腔隙性梗死灶、扩张的血管周围间隙、脑微出血，符合CADASIL颅脑MRI表现，基因检测示Notch3基因致病性突变，CADASIL诊断明确。患者后来出现急性双眼视力下降，检查见双眼弥漫性脉络膜视网膜炎、视盘水肿、渗出性视网膜脱离，符合VKH综合征眼部表现。脑脊液蛋白及细胞轻度增高、双耳轻度听力下降，提示存在脑膜炎、听力受损等VKH综合征眼外表现。患者无脊髓病变，AQP4抗体阴性，可除外视神经脊髓炎谱系疾病；头颅MRI示病灶累及双侧颞叶，伴情绪障碍及记忆力减退，需与自身免疫性脑炎鉴别，但病程中多次头颅MRI示脑白质多发异常信号均无明显改变，不符合自身免疫性脑炎治疗后的影像表现，故排除。

CADASIL和VKH综合征都可波及到中枢神经系统和眼部，二者临床表现及影像学表现既有交叉又各有特点。CADASIL可累及眼底小血管，常表现为前部缺血性视神经病变、眼底动脉硬化狭窄、视网膜神经纤维层缺失等病变^[3]；而VKH综合征眼底表现为双眼弥漫性脉络膜视网膜炎、视盘水肿、渗出性视网膜脱离^[2]；二者眼部损害容易鉴别。本例患者FFA检查发现除了有典型VKH综合征的表现，同时见眼底小动脉变细硬化，提示可能有CADASIL眼底小血管的损伤。VKH综合征是一种自身免疫性肉芽肿疾病，由CD4⁺T细胞介导，靶向黑素细胞抗原，这些抗原广泛存在于眼、中枢神经系统、内耳和皮肤^[4]。中枢神经系统髓鞘碱性蛋白是一种酪氨酸相关蛋白，可能会受到VKH综合征相关免疫损伤的攻击，导致脑白质病变，一般表现为脑室周围或脑干小片状或双侧对称性弥漫白质病变，但无CADASIL特征性的双侧外囊及前颞叶受累表现^[5,6]。

CADASIL与自身免疫病共患罕见报道，但并非偶然。Paraskevas等^[7]报道的1个家系中有3例CADASIL患者发生Notch3 p.R169C突变，同时合并系统性自身免疫性疾病，包括抗磷脂综合征、自身免疫性血小板减少和IgA肾病。CADASIL是由Notch3基因突变引起的遗传性小血管疾病。Notch3基因突变使Notch3受体半胱氨酸残基增加或减少，产生未能配对的半胱氨酸残基，导致Notch3受体胞外结构域在小血管中过度聚集，促进细胞外基质蛋白异常募集，使小血管平滑肌细胞变性^[8]。Notch信号通路介导细胞间通信，控制细胞命运走向，通过调节免疫细胞的分化、增殖以及调控细胞因子的水平，在免疫疾病发病机制中发挥作用^[9]。巨噬细胞迁移抑制因子(migration inhibitory factor，MIF)是重要的促炎细胞因子，MIF过表达可激活Notch信号通路，使Notch1和Notch4表达上调，引起辅助性T细胞(Th)1和Th17细胞数量及活性增加，加重实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠眼部炎症^[10]。研究发现葡萄膜炎发病过程中伴有Notch1、白细胞介素(IL)-10、IL-17表达升高以及CD4⁺/CD8⁺、Th17/Treg比值失衡^[11]。活动期VKH综合征患者CD4⁺T细胞中Notch1、Notch2以及Notch3 mRNA表达及蛋白水平较静止期和健康对照者显著升高，抑制Notch信号通路可降低活动期VKH综合征患者CD4⁺T细胞分泌IL-22水平，提示Notch信号通路可通过调控CD4⁺T细胞分泌IL-22参与VKH综合征的发病^[12]。

综上，我们推测，血管和免疫系统之间可能通过Notch信号通路发生相互联系。CADASIL患者突变的Notch3受体胞外结构域在血管平滑肌异常聚集，可能作为一种抗原表位，激活Notch信号通路免疫反应，诱导Notch3受体蛋白下游信号分子活化，参与葡萄膜炎症损伤，导致VKH综合征发生。这种假设可能是本例CADASIL合并VKH综合征的机制之一。不足的是，本例患者未检测Notch3、T淋巴细胞亚群以及IL-22等细胞因子的表达水平，这种假设尚需研究证实。此外，本例患者感染乙型肝炎病毒，可引起多种特异性T淋巴细胞反应，可导致肝细胞损伤^[13]。这种特异性T细胞反应是否参与本例VKH综合征患者的发病尚需要进一步研究。