间质性肺疾病（ILD）包括200余种疾病，多种ILD都与基因或家族遗传有关。2%~20%肺纤维化患者有家族史；过敏性肺炎、放射性肺损伤、药物性间质性肺病、肺尘埃沉着症等继发性ILD的发生也与遗传易感性和人类白细胞抗原（HLA）亚型有关^{［1, 2, 3, 4］}。基因异常是一些基因遗传性ILD发病的始动因素，决定了疾病的临床表型，也是诊断的重要依据^{［1, 2, 3, 4］}。本文结合临床、影像、病理和基因异常对基因遗传性ILD进行分类介绍。

1.家族性肺纤维化（FPF）：FPF属于常染色体显性遗传病，涉及黏蛋白5B（MUC5B）、端粒酶RNA（TERC）、端粒酶逆转录酶（TERT）、TINF2、端粒延长解旋酶1（RTEL1）、核组装因子1基因（NAF1）、多聚A特异性核糖核酸酶（PARN）、端粒酶相关蛋白复合体组分（NHP2、NOP10）、含锌指CCHC结构的蛋白8（ZCCHC8）、表面活性蛋白C（SFTPC）、ELMOD2、FAM111B等多种基因^{［1, 2, 3， 5］}。FPF的发病年龄多在20~40岁，起病隐匿，其临床症状、体征、高分辨率CT（HRCT）和病理特点均与特发性肺纤维化（IPF）相似，表现为进行性纤维化进程，影像和病理符合普通型间质性肺炎（UIP）。端粒异常相关的FPF可出现少年白发、隐源性肝硬化、血液系统疾病等，FAM111B基因突变引起的肺纤维化伴随皮肤异色症、肌无力和肌病、肌腱挛缩^［2］。

诊断FPF需首先符合IPF的诊断，同时具备家族聚集特点，即家族中有2人或2人以上患病^{［1, 2, 3］}。FPF应采取与IPF类似的综合治疗，包括抗纤维化药物治疗、肺康复治疗、氧疗、心理支持、肺移植等。患者平均死亡年龄约40岁。

2.先天性角化症（DC）：DC与端粒功能缺陷有关，大多数是男性X连锁隐性遗传，主要突变基因DKC1编码角化不良蛋白^［6］。患者在青少年时期逐渐出现颈部和上胸部的斑片状皮肤色素沉着、指甲营养不良、黏膜白斑、睾丸萎缩、骨髓衰竭、免疫异常等表现，易发恶性肿瘤。超过20%的DC患者发生肺纤维化，呈进行性发展，病理学表现为UIP。患者死亡的中位年龄为16岁。

3.Hermansky-Pudlak综合征（HPS）：HPS是HPS1~HPS10基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病，引起肺纤维化的主要是HPS-1、2和4^［7］。HPS的临床特征是皮肤白化病、血小板功能障碍、出血、炎症性肠病、恶性黑色素瘤、肾功能衰竭和心肌病等。HPS肺纤维化常出现在30~40岁，临床表现类似IPF。CT早期表现为小叶间隔增厚、网格影、磨玻璃影、支气管血管束增粗；后期表现为UIP。肺部病理表现为弥漫性纤维化或纤维化型非特异性间质性肺炎（fNSIP），成纤维细胞灶少见，可见巨噬细胞呈乳突状分布于间质和肺泡腔。基因异常和电子显微镜下血小板致密颗粒减少是诊断HPS的重要依据。肺部疾病是HPS最常见的死因，抗纤维化药物和肺移植是主要治疗方法。

1.肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）和结节性硬化症（TSC）：LAM和TSC都与结节性硬化症复合物1或复合物2基因（TSC1、TSC2）突变有关。LAM仅见于女性，可为散发病例；TSC女性患者中约1/3患有LAM，TSC男性患者中有个别LAM病例报道。LAM患者可无症状，或表现为咳嗽、胸闷、气促。HRCT表现为双肺弥漫均匀分布的薄壁囊腔，形状规则，直径2~60 mm，常见气胸和乳糜胸。肺功能表现为阻塞或混合性通气功能障碍，伴有弥散功能障碍。TSC是常染色体显性遗传性疾病，特征是错构瘤累及大脑、皮肤、心脏、肾脏和肺等多个系统。TSC患者合并LAM时，肺部影像学与LAM难以区分。血清血管内皮细胞增长因子-D（VEGF-D）水平升高有助于诊断LAM。LAM/TSC1的治疗包括西罗莫司、依维莫司等，肺移植是中晚期患者的主要治疗方法。

2.Birt-Hogg-Dube综合征（BHDS）：BHDS是由编码滤泡蛋白的基因FLCN功能缺失突变引起的常染色体显性遗传病^{［8, 9］}。90%的患者有肺囊状影，常见特征性皮疹，即面部皮肤纤维滤泡瘤或血管纤维瘤，约10%的患者有肾恶性肿瘤。呼吸系统表现相对较轻、起病缓慢，可以自发性气胸为首发症状。CT上常见双肺多发薄壁囊肿，多分布于中下肺，大小不一，形状规则或不规则。

3.Ehlers-Danlos综合征（EDS）：EDS多为常染色体显性遗传，系编码胶原的基因缺陷引起胶原合成障碍，导致皮肤弹性增高和易擦伤、关节过度活动、组织脆性增加、伤口不愈合、易出血等特征^［10］。EDS分为6个亚型，大约16%的血管型（vEDS）患者伴有肺部病变，可出现肺部多发薄壁囊腔、复发性自发性气胸和血气胸、肺大疱、肺泡出血、肺部结节等改变。病理上可见肺大疱、肺毛细血管瘤样结节、肺血管增厚、肺出血、肺骨化。

4.神经纤维瘤病1型（NF1）：NF1是编码神经纤维蛋白的NF1基因杂合功能缺失突变的常染色体显性遗传病。NF1临床特征为多发性牛奶咖啡斑（>6个），腋窝和腹股沟雀斑，多发性皮肤神经纤维瘤，视神经胶质瘤和骨病变^［11］。6%~12%的NF1患者发生ILD，好发于35~60岁。CT主要表现为上肺为主的多发薄壁大囊腔和（或）下肺弥漫性纤维化。肺功能表现为阻塞及限制性通气功能障碍，并呈进行性发展。

5.Proteus综合征：Proteus综合征是子代体细胞嵌合体发生AKT1基因3号外显子点突变（c.49G>A、p.Glu17Lys）^［12］。临床特征为双侧肢体不对称生长，骨骼异常、脑回状结缔组织痣、表皮痣、不规则脂肪组织、血管畸形、早发肿瘤等。CT表现为肺多发囊状影和肺气肿。诊断主要依据典型临床特征。

1.肺泡表面活性物质合成和代谢障碍：此类遗传性ILD可归为3组^［13］。编码表面活性蛋白B（SP-B）、表面活性蛋白C（SP-C）、三磷酸腺苷结合盒成员3（ABCA3）和甲状腺转录因子（TTF-1、NKX2-1）的基因突变可引起严重的新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、遗传性肺泡蛋白沉积症（hPAP），可导致患儿夭折，存活者可遗留非特异性肺间质病变^{［4， 13］}。儿童和成年人多表现为PAP、不典型UIP、NSIP、非特异性肺间质病变或其他混合类型。其中甲状腺转录因子TTF-1基因突变和缺失除引起NRDS、PAP和ILD外，还可导致甲状腺功能减退、肌张力减退、发育迟缓、舞蹈症表现，即“脑-甲状腺-肺综合征”^［4］。

CSF2RA和CSF2RB基因编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体的α链和β链，基因缺陷时巨噬细胞功能缺陷导致肺泡表面活性物质沉积，主要表现为遗传性PAP，占成人PAP病例的2%~4%^［13］。其临床表现、影像学和病理特征类似自身免疫性PAP，结合基因突变可确诊。全肺灌洗、GM-CSF皮下注射或雾化吸入有效，但易复发和加重。甲硫氨酰tRNA合成酶基因（MARS）缺陷也可能引起PAP，可伴肝硬化，机制尚不清。

2.溶酶体脂质代谢障碍：（1）戈谢病：戈谢病是一种常染色体隐性遗传的溶酶体脂质储存病，基因缺陷引起溶酶体β-葡萄糖基神经酰胺酶活性缺乏，葡萄糖基神经酰胺在组织中沉积致病。患者可无明显症状，也可出现致死性神经症状，常见肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨质疏松、溶骨性病变。CT表现为肺间质浸润，呈弥漫性或片状磨玻璃影，或弥漫性网状浸润，小叶间隔增厚。其病理学特征是肝、脾和骨髓中的戈谢细胞胞浆呈褶皱纸样外观，直径20~100 μm，过碘酸雪夫染色阳性。阿糖苷酶、伊米苷酶等酶替代治疗对肺部和神经系统病变的疗效较差。（2）尼曼-皮克病（NPD）：NPD是一种常染色体隐性遗传的神经内脏溶酶体脂质储存疾病，鞘磷脂和胆固醇广泛沉积。少数患者在出生后6个月内死于肝衰竭或呼吸衰竭，其余患者呈亚急性或慢性病程，可有肝脾肿大、小脑共济失调、发音障碍、吞咽困难、进行性痴呆和凝视。肺部病变的特征是内源性类脂性肺炎，HRCT表现为磨玻璃影，伴小叶间隔增厚，可伴有网格影、小结节影和纤维化。肺泡灌洗液中可见含有脂质成分的尼曼-皮克细胞。全肺灌洗可能改善内源性类脂性肺炎的症状。（3）法布里病：法布里病属先天性X连锁异常，α-半乳糖苷酶A基因突变，导致神经鞘氨醇三己糖苷异常堆积^［14］。多于儿童期起病，中位生存年龄为55岁。临床特征为弥漫性肺泡出血伴肾衰竭。人重组α-半乳糖苷酶A治疗可能有效。

3. 氨基酸代谢障碍：赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）的突变基因SLC7A7编码y⁺LAT-1蛋白，是常染色体隐性遗传病^［15］。患者在婴儿期出现发育不良、生长迟缓、肝脾肿大、肌肉紧张和骨质疏松。肺部常表现为PAP，可伴肺泡出血和非特异性ILD。

1.肺泡微石症：编码磷酸盐协同转运蛋白的SLC34A2基因突变，引起磷酸盐转运障碍并在肺泡内沉积^［16］。家族性肺泡微石症是常染色体隐性遗传病。患者可无症状或出现咳嗽、胸闷、呼吸困难，肺功能呈限制性通气功能和弥散功能障碍。CT特征性表现为双肺弥漫性细砂粒样钙化，呈“暴风雪”样外观，胸膜下为著，可有磨玻璃影、小结节、肺大泡和肺纤维化等。典型HRCT有诊断意义，肺泡灌洗和肺活检有助诊断。糖皮质激素、钙螯合剂和全肺泡灌洗无效，双膦酸盐有可能降低磷酸钙沉积，肺移植是治疗晚期患者的唯一有效方法。

2.肺静脉闭塞症（PVOD）/肺毛细血管瘤病（PCH）：家族性PVOD/PCH的发生与EIF2AK4等位基因突变有关^［17］。PVOD/PCH主要表现为进行性加重的劳力性呼吸困难，也可出现乏力、胸痛、咳嗽、劳力性晕厥、咯血，体格检查可发现杵状指、P2亢进、心脏杂音、肺部湿啰音。HRCT的典型特征为小叶间隔增厚、小叶中央型磨玻璃影、肺动脉主干扩张、纵隔淋巴结肿大，可有肺纤维化、胸腔积液。病理是确诊PVOD/PCH的金标准，表现为肺静脉及肺小静脉内膜呈向心性纤维组织增生，管腔狭窄或闭塞，可见新鲜及机化的血栓和肺间质纤维化。总体病程呈不可逆性进展，多数患者在症状出现后2年内死亡。治疗措施包括氧疗、利尿药和依前列醇，肺移植是目前唯一明确有效的治疗方案。

3.家族性低钙尿性高钙血症：由钙敏感受体基因CASR突变引起，属常染色体显性遗传病。特征是家族性高钙血症伴低钙尿、粒细胞功能障碍和ILD^［18］。肺部表现为肉芽肿性肺病，多核巨细胞和单核细胞在肺泡和肺间质内浸润，肉芽肿形成良好、边界清楚，可出现蜂窝肺和肺纤维化。预后良好，一般不需要治疗，部分患者可行甲状旁腺切除术。

4.肺遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）：又名Morbus-Rendu-Osler病，是常染色体显性遗传，基因突变主要包括ENG、ACVRLl、SMAD4和BMP9等^［19］。HHT肺部病理特征包括肺动静脉畸形、弥漫性毛细血管扩张、肺动脉高压和肺泡出血。HHT的诊断标准：自发性反复性鼻出血、多发性皮肤黏膜毛细血管扩张、内脏血管受累、存在1例患有HHT的直系亲属。这4条中符合3条可确诊HHT，符合2条为可疑，不足2条可排除HHT^［19］。HHT以对症治疗为主，抗血管药物和激素治疗可能有作用，肺移植是可选方案。

5.遗传性炎症性疾病合并ILD：COPA综合征系COPA基因突变引起COP1蛋白α亚基功能障碍，引起ILD、肺泡出血和关节炎，自身抗体和ANCA阳性率可达60%^{［2， 4］}。编码STING蛋白的TMEM173基因缺陷可引起反复发热、系统性炎症、肺纤维化和ILD，自身抗体、抗心磷脂抗体、ANCA可为阳性^{［2， 4］}。常见变异型免疫缺陷病，约有10%~20%患者由基因突变引起，表现为原发性细胞和体液免疫功能缺陷，肺内除感染外，可表现为肉芽肿性淋巴细胞性ILD（非坏死性间质肉芽肿、滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性间质性肺炎）。MonoMAC综合征由GATA2基因突变引起，表现为单核吞噬细胞数量减少、免疫功能障碍、反复感染、血液系统疾病，因巨噬细胞功能障碍和感染继发PAP^［20］。

基因遗传性ILD的诊断和治疗应纳入ILD的多学科规范诊疗体系中，涵盖呼吸、风湿、胸外、血液、儿科、遗传、病理、影像、检验等多个学科。

1.诊断方式：通过采集病史、临床特征、影像特点，可以得到初步诊断线索。例如，发病年龄相对较轻，或ILD、NRDS或婴儿夭折家族史；伴有少年白发、隐源性肝硬化、血液系统疾病提示可能有端粒基因缺陷；白化症、出血倾向和反复出血提示可能为HPS；甲状腺功能低下、运动障碍提示可能为TTF-1缺陷；血液病和PAP并存时需与MonoMAC综合征等基因遗传性ILD相鉴别。

经过进一步多学科讨论，部分具有典型临床特征的此类ILD可获得确诊。测定血清VEGF-D、GM-CSF抗体、血细胞β-葡萄糖基神经酰胺酶、鞘磷脂酶、半乳糖苷酶水平分别有助于LAM、遗传性PAP、戈谢病、NPD、法布里病的诊断和鉴别诊断。肺泡灌洗、呼吸内镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、骨髓穿刺活检、手术肺活检等有创方法有助于确诊及鉴别诊断，也可以提供基因检测样本。上述方法需权衡风险和诊断价值，合理选用^{［1, 2, 3, 4］}。

基因检测可辅助确诊，或为基因分型和临床分型提供重要证据。但基因和遗传性ILD的发生率低，因此不建议对每例ILD患者常规进行遗传基因筛查。基因检测的推荐指征：（1）上文所述高度提示基因遗传性ILD的病例；（2）有ILD家族史的ILD患者；（3）发病年龄<50岁的IPF；（4）肺移植前排查；（5）年龄较轻、影像学呈混杂类型的疑难ILD，多学科讨论认为有必要实施基因检测以排除基因遗传性ILD；（6）基因遗传性ILD患者家庭成员的筛查（必要时）^{［1, 2, 3, 4］}。基因检测样本现多采取无创检测，采集5~10 ml外周血，收集外周血有核细胞为检测样本，此外也可采用活检组织。根据基因突变方式的不同，可采用逆转录聚合酶链反应、免疫印迹、荧光原位杂交、全基因组测序、全外显子测序等检测方法。

对家族性ILD患者的无症状家族成员也应建立遗传档案，进行早期遗传学咨询，并加强监测^{［1, 2, 3］}。

2.治疗原则：按照疾病本身的治疗规范，参照临床、影像、病理表型对应的疾病给予治疗，采取多学科综合治疗和全程管理策略。此类ILD发病年龄相对较轻，且呈进行性进展，常规治疗方法和效果相对有限，应积极评估肺移植的可行性。多学科综合管理对改善预后也很重要，例如HPS可有严重出血倾向；端粒缺陷的ILD患者肺移植术后可能出现血液系统异常等并发症，影响预后和抗排斥反应药物的使用。

ILD与基因和家族遗传有关，明确有致病基因的约占到2%~5%。表型包括肺纤维化、肺部弥漫性囊状影、肺泡蛋白沉积症、肺泡磷酸盐沉积、肉芽肿性肺病等。患者的临床特点和预后与无致病基因的患者相比有所差异，临床上罕见。临床医师需提高主动诊疗意识，注意有效识别、诊断和管理，包括对亲属进行筛查和管理。治疗上可参考相应疾病的治疗原则，采取多学科综合治疗策略，对合适的患者考虑肺移植治疗。应促成医护人员和公众对这些罕见病的知晓，完善诊治流程、医学中心和协作网络建设，促进规范化诊治和科学研究。