对2017年3月复旦大学附属儿科医院收治1例以胆管扩张为重要表现的CD40LG新发基因突变X连锁高IgM综合征(XHIGM)患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿为4岁男童，因反复腹泻0.5年、皮肤黄染5 d入院。胎儿期及出生史无异常；婴儿期曾患2次重症肺炎，左腋下淋巴结化脓性感染。体检发现体格发育明显落后，重度营养不良。皮肤、巩膜中度黄染，浅表淋巴结大，肝大。血白细胞、嗜酸性粒细胞升高、C反应蛋白明显升高；血红蛋白、白蛋白低下，高γ-谷氨酰转肽酶性胆汁淤积，免疫球蛋白IgG低下，IgM正常。影像学检查提示肝内外胆管弥散性扩张；肝脏病理发现胆小管增生，部分大胆管周围纤维组织增生；基因检测高通量测序发现XHIGM基因CD40LG致病性突变(exon5 c．506A>G，p.Y169C)，母亲为携带者。入院后给予抗感染、调整饮食、白蛋白、静脉丙种球蛋白支持治疗，熊去氧胆酸利胆治疗，患儿病情好转出院。该病例提示XHIGM除常见的感染特点外，也可表现为弥散性肝内外胆管扩张、嗜酸性粒细胞明显升高。CD40LG基因exon5 c．506A>G是该病的致病性突变。
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高IgM综合征(HIGM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其主要特点为外周血IgM水平正常或增高，伴IgG、IgA和IgE水平降低，而B淋巴细胞数正常[1]。X染色体上的CD40配体(CD40L)基因缺陷是HIGM的最常见原因，称为X连锁高IgM综合征(XHIGM)，占HIGM的65%～70%[2]，CD40LG是导致XHIGM的基因。自1960年HIGM首次被报道后，国内外均有病例陆续报道，其主要临床表现为反复呼吸道感染、慢性腹泻、中性粒细胞减少症、胆管炎等[3]，查阅文献未见以肝内外胆管扩张为重要表现的XHIGM。由于患者的这些非典型免疫球蛋白谱和表型，使得识别比较困难，常延误诊断，现报道1例以肝内外胆管扩张为重要表现的CD40LG基因突变致XHIGM，分享一些临床诊疗经验并改善上述情况。
患儿，男，4岁，因"间断腹泻0.5年，皮肤、巩膜黄染5 d"于2017年3月11日就诊于复旦大学附属儿科医院。患儿0.5年前开始反复出现油腻饮食后腹泻，为稀糊便，1～2次/d，无黏液脓血，无发热、腹痛、皮肤黄染，可自行缓解。曾予中成药调理，无明显改善。入院前5 d因体检发现贫血后口服铁剂治疗，渐出现皮肤、巩膜黄染，无发热，不伴腹痛、腹泻及大便颜色变浅，无皮肤瘙痒，无纳差、乏力、恶心、呕吐，小便深黄。发病后曾到当地医院住院治疗2 d，检查发现肝功能异常，贫血、白蛋白低下、凝血功能异常、IgG低下，为进一步诊治，转至复旦大学附属儿科医院。患儿系第1胎，第1产，足月顺产，出生体质量3 650 g，无窒息及抢救史。患儿出生后母乳喂养，按时添加辅食。运动及智力发育与同龄儿相仿；出生后接种卡疫苗后出现左腋下淋巴结脓肿；婴儿期曾2次患重症肺炎并行机械通气。父母体健，非近亲结婚，无明确家族性、遗传性疾病史。体格检查：体质量13 kg，身高95 cm。贫血貌。颈部及腋下可触及黄豆大小淋巴结，皮肤及巩膜中度黄染，无肝掌、蜘蛛痣。心肺查体无特殊，肝脏肋下3 cm，剑突下3 cm，质韧，脾脏肋下未触及。主要实验室检查：血常规白细胞18.4×109/L，嗜酸性粒细胞0.188，血红蛋白84.2 g/L，中性粒细胞0.105，血小板557×109/L，网织红细胞0.064，C反应蛋白64 mg/L；血生化：白蛋白23.9 g/L，碱性磷酸酶171 IU/L，丙氨酸转氨酶132 IU/L，天冬氨酸转氨酶199 IU/L，磷酸肌酸激酶1 710 IU/L，肌酸激酶105 U/L，肌酸激酶同工酶105 IU/L，结合胆红素93.2 μmol/L，γ-谷氨酰转移酶673 IU/L，球蛋白14.7 g/L；钾4.3 mmol/L，乳酸脱氢酶571 IU/L，血氨78 μmol/L；Coomb′s试验阴性；血甲胎蛋白、癌胚抗原、铁蛋白、神经元特异性烯醇化酶均正常；血IgA 0.44 g/L，IgG 2.40 g/L，IgM 0.97 g/L；总IgE 10.0 kU/L；CH50正常，补体C3、C4正常；流式细胞检测CD系列未见明显异常，活化淋巴细胞正常；结核菌T细胞斑点检测(T-SPOT)阴性，血寄生虫抗体阴性，大便常规、隐血及寄生虫检查均未见异常；支气管镜肺泡灌洗液：抗酸杆菌阴性，灌洗液半乳甘露聚糖(GM)试验阴性；腹部磁共振成像(MRI)、磁共振胰胆管成像(MRCP)示肝内胆管、肝总管、胆囊及胆总管扩张(图1)；胸部CT示两肺多发斑片、条索状高密度影，局部与邻近胸膜黏连，局部支气管管腔扩张。胸腔见少量积液。骨X线片：双下肢诸骨骨质稀疏(图2)；肝脏病理：肝细胞肿胀，部分气球样变，部分肝细胞胞质内见小空泡形成，少量肝细胞内胆汁淤积；部分肝血窦轻度扩张，枯否细胞轻度增生；汇管区纤维组织增生，胆小管增生，部分大胆管周围纤维组织增生，较多嗜酸性粒细胞及少量淋巴细胞、中性粒细胞浸润(图3)。胃镜及小肠胶囊内镜提示浅表性胃炎(轻度)，小肠黏膜炎；胃窦黏膜病理活检：轻度慢性炎症，幽门螺杆菌(-)。骨髓涂片未见明显异常。入院后积极给予无脂且蛋白以植物蛋白为主饮食，头孢曲松抗感染，静脉丙种球蛋白、白蛋白、补充脂溶性维生素支持治疗，熊去氧胆酸利胆，患儿腹泻、胆汁淤积好转。获得患儿监护人知情同意后对患儿家系进行高通量测序发现，患儿CD40LG基因突变(exon5 c．506A>G，p.Y169C)，169位氨基酸有酪氨酸变为半胱氨酸，为致病性突变(rs786205606)，母亲为携带者，为已知X连锁隐性遗传性疾病致病性基因突变。
本研究获得复旦大学附属儿科医院医学伦理委员会批准[批准文号：复儿伦审(178号)]，患儿监护人均知情同意。
CD40L为肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，属Ⅱ类跨膜蛋白，由CD40LG编码，其基因定位于X染色体的q26.32q27.1区，包含5个外显子和4个内含子[4]，编码261个氨基酸。CD40L主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞表面，可作用于CD40分子从而使B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白发生类别转换(class switch recombination，CSR)。CD40L的缺陷造成免疫球蛋白CSR功能障碍，导致XHIGM患者IgG、IgA和IgE水平明显下降，而IgM水平正常或升高[5,6]；Cicalese等[7]研究发现，CD40L缺乏症儿童滤泡辅助性T淋巴细胞(Tfh)和T调节细胞(Treg)细胞均降低，但滤泡调节性T淋巴细胞(Tfr)没有降低。同时CD40LG基因缺陷亦有发现少数患者存在T淋巴细胞功能障碍[6,8]，因此CD40LG基因缺陷相关XHIGM患者在临床上易出现细菌及条件致病菌感染。文献报道的XHIGM患者中，各系统均可并发感染，如呼吸道感染、腹泻、口腔溃疡、脓毒症、尿路感染、脑膜炎/脑炎、皮肤组织感染及中耳炎、胆管炎等，其中呼吸道感染最为多见，中性粒细胞减少症也较为常见[2,3,6,8,9,10,11,12,13,14,15]。本报道该例患儿自婴幼儿期起反复出现呼吸道感染、曾有重症肺炎、淋巴结脓肿及中性粒细胞减少症等症状，本次以反复腹泻、胆汁淤积为主要表现，血IgM正常、IgG低下，血中性粒细胞减少，并有贫血、低蛋白血症、骨质疏松、生长落后等营养不良的表现，基因检测CD40LG基因exon5 c．506A>G(p.Y169C)突变，母亲为携带者，故可确诊为CD40LG基因突变导致的XHIGM。本例患儿表现为弥散性肝内胆管、肝总管、胆囊、胆总管扩张，文献尚未见报道。有报道XHIGM患儿可发生隐孢子虫感染引起反复腹泻后，可能上行导致硬化性胆管炎、肝硬化，甚至肝衰竭[9,12,16]，本例患儿未检出隐孢子虫病原体，未针对该病原体进行治疗腹泻即好转，故隐孢子虫感染导致的胆管扩张依据不足，肝内外胆管扩张可能是XHIGM的表现之一。XHIGM伴随血嗜酸粒细胞升高未见报道，本例患儿血寄生虫抗体检查、大便寄生虫检查阴性排除寄生虫感染，骨髓穿刺未见异常，胃镜及病理排除嗜酸性胃肠炎，而血嗜酸性粒细胞明显升高，可能为XHIGM的临床表现之一，其原因及机制尚不清楚，需要进一步研究。目前已发现的CD40LG基因突变位点达100多种。包括点突变、无意突变、错义突变、插入突变、碱基缺失、剪接突变等，不同的基因突变位点可出现不同的临床表现[17]。约90%的XHIGM患者于4岁前出现临床症状[2]。本例患儿CD40LG基因突变exon5 c．506A>G为剪切突变，导致169位氨基酸有酪氨酸变为半胱氨酸，为致病性突变(rs786205606)，但文献尚无该突变位点导致XHIGM的病例报道。
总之，本报道1例CD40LG基因突变所致XHIGM，患儿除具有文献报道的XHIGM常见特点外，弥散性肝内外胆管扩张、嗜酸性粒细胞明显升高是文献未报道的临床表现。c.506A>G是文献尚未见报道的CD40LG基因致病性突变。CD40LG基因突变所致的XHIGM的临床表型和基因型还需要进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
