容量超负荷是急性心力衰竭（心衰）患者住院的主要原因，也是其不良预后的重要预测因素，因而减容是急性心衰治疗的首要目标。体外超滤治疗作为一种有前景的机械性脱水措施，较静脉利尿剂能更加有效地清除液体潴留，改善心衰症状，减少心衰再住院。目前相关指南或共识推荐超滤治疗用于伴有容量超负荷的急性心衰患者，作为利尿剂治疗无效或利尿剂抵抗的二线治疗。心衰专用的新型超滤设备的出现，促进了超滤治疗在急性心衰患者中的应用。本文将从以下几个方面介绍超滤治疗在急性心衰患者中的应用进展：急性心衰的定义、分类和流行病学特点，心衰相关的容量超负荷产生的原因、机制及临床意义，利尿剂在减容治疗中的价值及不足，超滤治疗的原理及超滤设备的发展，心衰专用的新型超滤装置的特点，超滤治疗与利尿剂治疗清除液体潴留的区别，评价超滤治疗有效性和安全性的临床研究，超滤治疗的卫生经济学评价，超滤治疗的临床应用，总结及展望等。
急性心力衰竭（心衰）是指心衰症状或体征迅速发生或急性加重，常危及生命，需立即进行医疗干预，常需要紧急入院。其中大部分为原有慢性心衰的急性加重，即急性失代偿性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）［1］。
急性心衰发病率高，美国和欧洲每年有超过1百万人因急性心衰住院，急性心衰是年龄>65岁人群住院的主要原因［2］；急性心衰的病死率高，首次心衰住院后30天、1年和5年的病死率分别为10%、20%~30%和40%~60%［3, 4］；急性心衰的再住院率也较高，30天和6月的再住院率分别为24%和50%［5, 6］。
容量超负荷（volume overload），又称液体潴留（fluid retention）、液体过多（fluid excess）、静脉充血或淤血（venous congestion），是心衰发生发展的重要病理生理过程。其产生原因主要包括对药物治疗的依从性差（停用利尿剂），液体摄入过多，钠摄入过多，合并症（如肾功能不全），以及心衰疾病进展等［7, 8］。
容量超负荷产生的机制主要是由于神经内分泌系统，包括交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的异常激活，导致机体的液体平衡紊乱，引起钠水潴留和液体再分布，中心静脉压和心室充盈压增高，血管外组织间隙（又称第三间隙）液体潴留，从而出现心衰相关的淤血症状和体征，如呼吸困难、外周水肿等［9］。
容量超负荷是导致急性心衰患者住院的主要原因，出院前仍有液体潴留也是患者出院后反复心衰再住院的主要原因［5］。反复发生心衰相关的再住院是心衰患者不良预后的独立预测因素之一［10］。反之，达到并维持干体重状态是心衰患者长期预后良好的最重要预测因素［11］。因此，充分清除液体潴留，减轻容量超负荷，去除淤血状态，达到干体重，是缓解心衰症状，提高患者生活质量，降低心衰再住院率，改善患者长期预后的重要措施，是急性心衰治疗的首要目标之一，也是神经内分泌系统拮抗剂（包括RAAS拮抗剂及β受体阻断剂）发挥治疗作用的基石之一［11］。
在心衰治疗药物中，利尿剂是唯一能够有效消除液体潴留的，是心衰标准治疗必不可少的组成部分［12］。目前心衰指南和专家共识均推荐将利尿剂作为减轻心衰相关的容量超负荷的一线治疗药物。对于急性心衰患者，首选静脉利尿剂，尤其是袢利尿剂［1, 2，12, 13］。
但是，利尿剂使用存在一些不足之处。（1）利尿剂发挥作用依赖于基础肾功能，随肾功能恶化，利尿剂的作用减弱甚至消失。（2）利尿效果不佳、利尿剂抵抗是心衰治疗中常见的问题，也是治疗的难点。ADHERE注册研究［14］显示，21%的急性心衰住院患者出院时体重没有下降，甚至增加，近3/4患者未达到干体重，近半数患者仍有淤血症状。利尿剂抵抗约占心衰患者的25%~30%，这部分患者容易进展为难治性心衰［15］。（3）长期大剂量使用利尿剂会导致低血压、电解质紊乱、肾功能恶化、神经内分泌系统激活等不良反应或副作用。（4）各种利尿剂产生的均是低张尿，尿钠浓度低于血浆浓度，利尿剂清除钠的作用较弱，不利于纠正钠水潴留［16］。
由于利尿剂治疗存在一些缺陷，临床上需要其他更有效的清除液体潴留的措施。应用体外超滤治疗机械性清除液体潴留被认为是一种有前景的治疗措施。
超滤治疗的原理是模仿肾小球滤过，在超滤泵负压吸引下，利用滤器半透膜两侧建立的压力梯度（跨膜压差），通过对流机制滤过水分和电解质，形成超滤液，而血浆蛋白和血细胞不能透过滤过孔而被留存于血液中［17］。
实际上，应用体外超滤治疗机械性清除液体潴留已有近50年历史［18］。20世纪90年代，Agostoni等人［19, 20, 21］利用血液透析或血液滤过设备进行超滤治疗，证实单纯超滤治疗可以有效减轻充血性心衰患者的容量超负荷，缓解淤血症状，而且对神经内分泌激素水平没有明显不良影响。但是这类设备主要是为清除代谢产物（如尿毒症毒素）设计，操作技术要求高，未在心内科广泛开展。进入21世纪，用于治疗心衰的超滤设备和技术取得了重大进步。2003年，国际上一种新型的单纯超滤装置（Aquadex System 100，CHF Solutions公司，美国）应用于临床［22］，推动了超滤治疗在急性心衰患者中的应用。2013年，我国第一台国产心衰专用超滤设备（FQ-16，北京哈特凯尔医疗科技股份有限公司）获得国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）产品注册并进入市场，促进了超滤治疗在我国急性心衰患者中的开展，显示出良好的临床应用前景［17］。
目前，新型的心衰专用的单纯超滤装置具有设备小、便携，采用低流量蠕动泵（10~50 mL/min），小膜面积滤器（0.1~0.3 m2），更低的体外循环血量（33~65 mL），可以经外周浅表静脉（如肘正中静脉）或小的中心静脉（如颈内静脉或锁骨下静脉）快速建立体外循环等特点［17］。
超滤是直接清除血管内液体，同时血管外组织间隙的液体向血管内回流，血流速度称为血浆再充盈率（plasma refill rate，PRR）。超滤速度和PRR的动态平衡决定了血管内容量的变化，而促使液体从血管外组织间隙向血管内回流的力量主要是血浆胶体渗透压和组织静水压。通常成年人的PRR>500 mL/h。理论上讲，如果超滤速度<PRR，血浆容量就不会有明显波动，血流动力学稳定。新型单纯超滤装置的超滤速度为50~500 mL/h，降低了低血容量的风险。此外，血泵流量（速度）<50 mL/min，远低于传统的血液透析或血液滤过设备的血泵流量（一般100~300 mL/min），也降低了心脏负担。另外，新型单纯超滤装置采用小膜面积滤器+小直径血管通路，降低了凝血、出血等并发症风险。这些技术上的进步保障了超滤治疗的安全性。而且，单纯超滤治疗，无需透析液和置换液，不会引起电解质和酸碱平衡紊乱，对机体内环境影响较小，不需要频繁监测血电解质及血气变化，简化了操作流程，降低了使用难度，方便了在监护室或普通病房床旁使用［17］。
利尿剂是通过抑制肾小管特定部位的钠或氯的重吸收，形成尿液，清除液体潴留；而超滤治疗利用滤器半透膜两侧的跨膜压差通过对流机制滤出水分和电解质，形成超滤液，清除液体潴留。与利尿剂比较，超滤治疗具有如下优势：（1）清除液体量可控：体外超滤机械性脱水，可以根据患者的实际液体负荷状态决定脱水速度和总量，是可调、可控、可预测的；而利尿剂的量效关系较差，不能预测尿量，血管内容量的变化也不可预测。（2）排出钠量更多：超滤治疗直接从血浆中滤出水和电解质，形成与血浆晶体渗透压相等的超滤液，每升超滤液中约含有134~138 mmol的钠；而各种利尿剂产生的均是低张尿，尿钠浓度低于血浆浓度（如呋塞米产生的尿液钠浓度约为60 mmol/L），因此，排出等量的液体时超滤排出的钠量更多，排钠作用优于利尿剂［17］。（3）不造成电解质紊乱：超滤液与血浆晶体渗透压相等，不影响血电解质及酸碱平衡，而长期大剂量使用利尿剂可能引起血电解质和酸碱平衡紊乱。（4）不激活神经内分泌系统：因超滤治疗血流动力学及电解质无明显变化，不直接激活神经内分泌系统；而长期使用利尿剂可能引起神经内分泌系统异常激活。（5）利尿剂长期使用可能出现利尿剂抵抗，而超滤治疗可以恢复部分患者的利尿剂疗效（即：利尿剂“休假”）［23］。
但是，与利尿剂相比，超滤治疗也存在一些不足：（1）超滤治疗需要专用的超滤设备，需通过外周静脉或中心静脉建立体外循环，有体外循环管路，需抗凝治疗；而利尿剂只需要口服或通过外周静脉应用，无体外循环管路，不需要抗凝［23］。（2）心衰专用的单纯超滤设备主要用于脱水，不能有效清除代谢终产物（如血肌酐），也不能纠正严重电解质紊乱（如高钾血症、低钠血症）［17］。（3）单次超滤治疗的费用相对较利尿剂高。
汇总既往国内外关于超滤治疗的临床研究结果发现（表1），与静脉利尿剂比较，超滤治疗可以明显增加液体清除，减轻体重，改善血流动力学指标甚至神经内分泌激素水平高，改善呼吸困难及淤血等症状，缩短住院时间，减少心衰再住院，而且对血压、心率等生命体征、血电解质及酸碱平衡及肾功能等无明显不良影响。
目前已经发表的评价超滤治疗有效性和安全性的临床研究汇总
目前已经发表的评价超滤治疗有效性和安全性的临床研究汇总
| 研究发表 时间 | 研究名称 | 作者 | 研究对象 | 研究 例数 | 超滤组 例数 | 对照组 例数 | 超滤 开始时间 | 主要结果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2004年［24］ | RAPID-CHF | Bart等 | ADHF患者 | 40 | 20 | 20 | 入院24 h内 | 超滤治疗组24h平均液体清除量高于常规治疗组 |
| 2005年［25］ | - | Costanzo等 | 伴利尿剂抵抗的ADHF患者 | 20 | 10 | 10 | （4.7±3.5） h | 超滤治疗能够缩短住院时间，改善心功能状态，减少再住院，临床获益持续 3 个月 |
| 2007年［26］ | UNLOAD | Costanzo等 | ADHF患者 | 200 | 100 | 100 | 早期 | 早期超滤治疗组48h时体质量下降更明显，净液体清除量更大，90d随访时心衰再住院率更低； 两组患者呼吸困难评分类似，血肌酐、血尿素氮、血电解质水平变化无明显差异，低血压的发生率也类似 |
| 2011年［27］ | ULTRADISCO | Giglioli等 | ADHF患者 | 30 | 15 | 15 | 随机后36 h | 超滤治疗显著改善血流动力学指标，降低血浆醛固酮及N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平 |
| 2012年［28］ | - | Hanna等 | ADHF患者 | 36 | 17 | 19 | - | 超滤治疗可以显著增加液体清除、减轻体重，缩短住院时间； 两组患者肾功能、神经内分泌激素活性及病死率无显著差异 |
| 2012年［29］ | CARRESS-HF | Bart等 | 肾功能恶化的ADHF患者 | 188 | 94 | 94 | 随机后96 h | 与阶梯药物治疗组比较，超滤治疗组血肌酐升高更明显；60d随访时超滤治疗组严重不良事件的发生率也更高；两组在减轻体质量方面差异无统计学意义；两组60d随访时心衰再住院率及全因病死率无显著差别 |
| 2014年［30］ | CUORE | Marenzi等 | ADHF患者 | 56 | 27 | 29 | - | 超滤治疗显著降低1年随访时心衰再住院率，超滤治疗组肾功能更稳定，B型利钠肽（BNP）下降更明显；超滤治疗降低1年随访时的病死率，但未达到统计学意义（26%比38%，P = 0.33） |
| 2016年［31］ | AVOID-HF | Costanzo等 | ADHF患者 | 224 | 110 | 114 | - | 超滤治疗有延长患者出院后首次心衰事件发生时间的趋势；30d时超滤治疗组心衰和心血管事件的发生率更低；超滤治疗组住院期间总液体清除量和净液体清除量均多于静脉利尿剂组；但两组患者随机后72h时体重下降及住院期间体重下降的差异均无统计学意义；超滤治疗组严重不良事件发生率高于静脉利尿剂组；两组患者30d时病死率类似 |
| 2016年［32］ | - | 姜述斌等 | 难治性心衰 | 52 | - | - | - | 超滤治疗后患者体质量明显下降，呼吸困难评分、血氧饱和度及左心室射血分数（LVEF）均明显改善，而且超滤治疗未见严重不良反应 |
| 2017年［33］ | - | 沈祥礼等 | ADHF患者 | 134 | 67 | 67 | - | 超滤治疗后患者体重下降明显、呼吸困难评分和6分钟步行距离均明显增加，且改善情况优于对照组； 超滤治疗前后血压、心率等生命体征，血电解质及酸碱平衡，肾功能等指标的差异均无统计学意义 |
| 2020年［34］ | - | Hu等 | ADHF患者 | 100 | 40 | 60 | 入院24 h内 | 与利尿剂组比较，4d时超滤治疗组体重减轻及尿量增加均更显著；8d时超滤治疗组容量控制更佳； 1个月和3个月随访时两组患者住院率和病死率无显著差别； 两组患者肾功能变化也类似 |
注：ADHF为急性失代偿性心力衰竭
但是，个别研究（主要是CARRESS-HF研究）结果显示，与静脉利尿剂组比较，超滤治疗组体质量减轻无显著差异，但血肌酐升高更明显，严重不良事件发生率更高，分析其可能原因有以下三点：（1）入选对象的严重性：CARRESS-HF研究入选的是伴有近期肾功能恶化（worsening renal function，WRF）的ADHF住院患者，在96h评估主要终点事件时仍有高达90%的患者存在未解决的淤血状态，提示患者病情的严重性和难治性。出现急性心肾综合征可能是神经内分泌系统异常激活和心肾轴严重紊乱的表现。（2）超滤方案的缺陷性：CARRESS-HF研究超滤治疗组所有患者均采用200 mL/h的固定超滤速度，不利于低血压和血流动力学不稳定的患者，这可能与超滤治疗组患者WRF发生率高有关。临床上应根据患者的实际液体负荷情况，制定脱水速度和脱水总量，并根据患者的血压、肾功能等制定个体化超滤治疗方案并适时调整超滤速度。（3）研究方案的依从性：在CARRESS-HF研究中，随机分配到超滤治疗组的患者中有39%最终接接受利尿剂治疗或者在随机后96h内评价主要终点事件前接受利尿剂治疗，影响了对不良事件的评价；另外，在96h评价时超滤治疗组只有32%（30/94）患者仍在进行超滤治疗，而利尿剂组有80%（76/94）患者仍保持利尿剂治疗，这种差异可能也影响了对研究结果的评价。
2018年针对CARRESS-HF研究的符合方案分析（per-protocol analysis）结果显示，与阶梯药物治疗比较，超滤治疗患者总液体清除量、净液体清除量和相对体质量下降更显著，但伴有血肌酐水平升高及神经内分泌激素活性增加［35］。新近，Fudim等人［36］根据CARRESS-HF研究人群基线左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）水平分为LVEF≤40%和LVEF>40%两组，根据超滤治疗后早期（≤24h）反应分为早期低液体清除组和高液体清除组，纳入93例患者进行ITT分析，评价不同LVEF水平及早期液体清除情况对肾功能恶化（worsening renal function，WRF）的影响，结果显示，ADHF患者中超滤治疗早期液体清除量大与WRF无关，但在LVEF>40%患者中，超滤治疗与WRF相关，与超滤速度无关，早期高液体清除患者临床不良结局事件发生率更高，提示不同LVEF水平患者对超滤治疗的反应不同。
超滤治疗能否作为ADHF患者减容的一线治疗措施推广，除了考虑其有效性和安全性，还需考虑治疗费用。单次超滤治疗的费用明显高于利尿剂治疗，这种高昂的费用能否被超滤治疗减少心衰再住院从而减少其他医疗费用所抵消，需要相关研究来进一步证实。
Bradley等人［37］利用UNLOAD研究数据，结合美国老年保健医疗制度（Medicare）数据分析发现，与静脉利尿剂比较，超滤治疗虽然能够减少90d内心衰再住院率，但从社会学角度看，可能增加医疗费用支出，每个患者平均增加16%。新近，Costanzo等人［38］同样利用UNLOAD研究数据，结合医疗保健费用和利用项目（Healthcare Cost and Utilization Program，HCUP）数据，从医院（临床）角度看，与静脉利尿剂比较，尽管初次（指征）住院采用超滤治疗的预付成本（up-front cost）较高，但超滤治疗可以减少90d内医疗费用支出，每个患者平均节省14.4%，主要是由于超滤治疗减少后续心衰再住院率及再住院时间。这种差异至少可能是由于以下两方面原因：（1）关于医疗费用评估利用的数据不同：Bradley等人的分析利用的是Medicare数据，而Costanzo等人的分析利用的是HCUP数据，后者包含了美国所有医疗付费者，包括Medicare、美国医疗补助制度（Medicaid）及商业保险，可能更具有全国代表性。（2）分析的角度不同：Bradley等人的分析主要是从社会的角度看，而Costanzo等人的分析主要是医院（临床）角度看。因此，关于超滤治疗的卫生经济学问题，还有待于进一步分析。
2013年美国心脏病学会基金会（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）发布的心衰管理指南推荐，有明显容量超负荷的心衰患者可以考虑应用超滤治疗来减轻淤血症状（IIb类推荐，B级证据，简称IIb，B，下同）；药物治疗无效的顽固性心衰患者也可考虑应用超滤治疗（IIb，C）［13］。2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布的急慢性心衰指南推荐，对存在难治性淤血且对利尿剂治疗无效的心衰患者，可以考虑超滤治疗（IIb，B）［2］。2014年［12］及2018年［9］中国心衰诊断和治疗指南均推荐，当心衰患者出现高容量负荷，如肺水肿或严重的外周水肿，且对利尿剂抵抗时，可以考虑超滤治疗（IIa，B）。总之，ACCF/AHA心衰指南不强调利尿剂抵抗，有明显容量超负荷即可考虑超滤治疗；而欧洲和中国指南强调利尿剂治疗无效或利尿剂抵抗时考虑超滤治疗。
2016年中国心力衰竭超滤治疗专家组制定的《心力衰竭超滤治疗建议》［17］推荐的超滤治疗适应证为：（1）心衰伴有利尿剂抵抗或利尿剂缓解淤血症状效果不满意的患者。（2）心衰伴有明显液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位凹陷性水肿同时具备以下2项或以上的患者：劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难或端坐呼吸，肺部湿啰音，淤血性肝肿大或腹腔积液，颈静脉怒张>10 cm，X线胸片提示肺淤血、肺水肿或胸腔积液。（3）近期因液体负荷明显增加，导致心衰症状加重的患者。
《心力衰竭超滤治疗建议》［17］推荐的超滤治疗禁忌证包括如下几点：（1）收缩压≤90 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），且末梢循环不良；（2）肝素抗凝禁忌证；（3）严重二尖瓣或主动脉瓣狭；（4）急性右心室心肌梗死；（5）需要透析或血液滤过治疗；（6）全身性感染，有发热、全身中毒症状、血白细胞升高等。
对于血肌酐明显升高等有血液透析指征的患者，不宜使用单纯超滤治疗；对于血肌酐中度升高但达未到透析指征的患者，也应谨慎使用超滤治疗，超滤速度控制在200 mL/h以内，超滤总量不宜超过1 500 mL，并密切监测血肌酐变化。既往几项关于超滤治疗ADHF患者的临床研究，把血肌酐≥3 mg/dL（265 μmol/L）作为试验的排除标准［24，26, 27］。
CARRESS-HF研究［29］提示，将超滤治疗作为顽固性心衰或合并严重心衰综合征的重症/晚期心衰患者的一种“挽救性”治疗措施，可能患者难以获益。新近的研究倾向于对急性心衰患者早期开始超滤治疗。但是，目前关于超滤治疗的最佳时机尚没有统一意见，这也是未来研究迫切需要解决的问题之一。
临床上可根据患者的实际液体负荷状态，决定脱水速度和脱水总量。通常开始治疗时血泵流量一般设为20~30 mL/min，不宜超过50 mL/min。初始超滤速度设为200~300 mL/h，最大不超过500 mL/h，根据患者的治疗反应和生命体征适当调整。通常建议以呼吸困难为主要表现的左心衰患者，24h超滤总量不宜超过3 000 mL；以体循环淤血、外周水肿为主要表现的右心衰患者，24h超滤总量不宜超过5 000 mL。超滤治疗期间一般不同时使用袢利尿剂，治疗结束后可根据临床情况选择利尿剂的种类和剂量。如果超滤治疗期间血压进行性下降，收缩压<90 mmHg伴心率增快，提示存在低血容量，应及时降低超滤速度，必要时暂停或中止超滤治疗。如果红细胞压积超过基线的10%，则提示血液浓缩，应暂停超滤治疗。床旁肺部超声检查测定肺水含量，有助于辅助判断肺水肿程度［17］。
需要根据急性心衰患者的液体负荷状态、淤血症状和体征、体质量变化、中心静脉压、红细胞压积及肾功能指标等综合判断，确定超滤治疗终点。
容量超负荷是急性心衰患者出现症状和住院的主要原因，也是不良预后的重要预测因素。充分纠正液体潴留，尽快实现干体重是急性心衰治疗的首要目标，也是改善长期预后的基石。体外超滤治疗作为一种有前景的机械性脱水措施，较静脉利尿剂能更加有效地清除液体潴留，改善心衰症状，减少心衰再住院，尤其是早期应用，可能获益更大。目前，相关指南或共识推荐超滤治疗用于伴有容量超负荷的急性心衰患者，作为利尿剂治疗无效或利尿剂抵抗的二线治疗。
未来关于超滤治疗的研究需要回答以下几个问题：（1）明确不同病因、不同类型心衰患者对于超滤治疗反应的差异，评价超滤治疗对心衰患者远期（>1年）预后的影响，从而选择合适的患者（最佳适应证），及时启动超滤治疗（最佳时机），给予个体化的超滤治疗方案［23］，从而有效安全地清除液体潴留，改善患者的长期预后。（2）研发安全有效的可穿戴式或植入式超滤设备［39］，实现可持续性、更加符合生理特性的液体清除，从而减少医疗干预甚至心衰再住院，真正改善心衰患者的生活质量及长期预后，可能是未来超滤设备及技术研究的重点。
所有作者均声明不存在利益冲突
