新生儿重症监护医学的发展提高了危重新生儿尤其是超未成熟早产儿的存活率，但是也增加了新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）医院获得性感染风险。抗生素是NICU最常用的处方药，过度使用甚至不当使用问题严重^［1］。研究显示，围产期或生后早期使用抗生素可导致新生儿肠道微生态多样性降低，使耐药菌属（如肠杆菌、假单胞菌等）定植增加，进而破坏胃肠道屏障完整性，造成坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、耐药菌所致晚发型败血症（late onset sepsis，LOS）、真菌定植继发侵袭性感染，进一步增加了脑白质损伤、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）和死亡风险，还可导致肠道微生态变化及对肠-脑轴产生近期和远期不良影响。经验性应用抗生素超过5 d，上述疾病风险成比例增加^{［1, 2, 3］}。新生儿体表耐药菌定植还是医院感染暴发的潜在危险因素。NICU采取合理使用抗生素的策略和措施势在必行。

近20年的人口数据研究表明，全球新生儿败血症发病率约为2 202/10万，病死率为11%~19%^{［4, 5］}。基于我国出生人口的调查显示，新生儿败血症发病率约为2 560/10万^［6］，各地新生儿败血症病死率存在很大差异^{［7, 8, 9, 10, 11］}。由于新生儿败血症发病和死亡风险极大，抗生素成为NICU最常用的处方药之一。美国一项儿童医院联盟的数据显示，NICU中因疑诊早发型败血症（early onset sepsis，EOS）在生后3 d内接受抗生素治疗的新生儿比例为52.3%~90.9%。各医疗机构平均用药疗程3.2~8.6 d不等^［12］。足月儿和晚期早产儿EOS发生率为0.3‰~0.6‰，但抗生素暴露率为5%~8%，意味着100余名接受抗生素治疗的新生儿中仅1例为EOS^［13］。各机构住院新生儿的抗生素暴露比例差异高达27倍，同一家医院的差异率为33%，充分说明抗生素的滥用现状^［14］。美国一项回顾性队列研究显示，极低出生体重儿生后2周内病情控制后仍应用抗生素与发生LOS、NEC或死亡风险增加相关^［4］。Liao等^［5］总结2008—2010年我国61家新生儿医疗机构临床数据，不同医院抗生素应用情况存在显著差异，住院新生儿抗生素使用率中位数为68.7%，儿童医院［中位数81.0%，四分位距（interquartile range，IQR）49.6%~92.1%］高于综合医院（65.0%，51.9%~76.9%）和妇儿医院（67.9%，36.8%~89.4%）。由此可见，全球范围的NICU普遍存在抗生素过度使用现象，抗生素治疗与NICU住院新生儿发生LOS、NEC或死亡风险增加相关。

多重耐药菌感染定义参考美国疾病控制与预防中心的标准^［15］，即同时培养出对临床常用抗菌药物［碳青霉烯类（亚胺培南和美罗培南）、青霉素类（哌拉西林、替卡西林和哌拉西林/他唑巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶和头孢吡肟）、单菌类（氨曲南）、氨基糖苷类和氟喹诺酮类］中3类或3类以上耐药的细菌。血培养多种病原菌阳性或多部位分离菌株中有一种是多重耐药菌，也应定义为多重耐药菌感染病例^［16］。不同国家和地区的耐药菌分布模式不同，即使在同一家医院，由于患儿人口学特征、医院环境微生物菌群定植和抗生素使用策略随着时间推移而变化，病原菌分布模式也会不同。研究显示，过度使用广谱抗生素导致多重耐药的革兰阴性杆菌败血症发病率增加，约占败血症病例的20%，较非耐药菌新生儿败血症病死率增加2.8倍^［17］，全球每年31%的新生儿死亡可归因于耐药菌感染^［18］。

我国台湾一项8年的NICU队列研究发现，革兰阴性杆菌败血症病例占35.5%，其中多重耐药菌占18.6%，产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）的革兰阴性杆菌占67.1%，主要是肺炎克雷伯菌（59.6%）；既往使用第三代头孢菌素和碳青霉烯类药物是多重耐药革兰阴性杆菌感染的独立危险因素，耐药革兰阴性杆菌败血症是新生儿发生感染并发症和病死率增加的独立危险因素^［17］。埃及一项研究显示，多重耐药菌占新生儿EOS和LOS的比例高达38%^［19］。2016年对我国10所大型儿童医院细菌耐药现况的调查显示，NICU中肺炎克雷伯菌、阴沟肠细菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率分别为27.4%、8.1%、2.0%、19.5%、49.7%，明显高于美国和国内非新生儿数据^［20］。2009—2014年我国包含71项新生儿败血症病原菌及耐药性研究的荟萃分析显示，超过50%的革兰阴性杆菌（包括大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌）为ESBLs^［21］。一项针对我国新生儿血流感染相关病原菌的系统综述显示，革兰阳性菌中检出率最高的分别为凝固酶阴性葡萄球菌（40.23%）、链球菌（6.81%）、肠球菌（6.10%）和金黄色葡萄球菌（5.15%）；革兰阴性菌检出率最高的分别为肺炎克雷伯菌（14.52%）、大肠埃希菌（12.12%）、阴沟肠杆菌（1.90%）和假单胞菌（1.41%）；新生儿脓毒症中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase-negative staphylococcus，MRCoNS）的比例超过我国成人和儿童平均耐药水平，肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率高于我国成人和儿童平均耐药水平^［22］。我国西南地区最大的新生儿医疗机构25年间抗生素耐药的时间趋势研究发现，脓毒症病例分离的肺炎克雷伯菌对头孢他啶和亚胺培南的耐药率分别增加了6倍和2倍^［23］；超过50%的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素耐药，大肠埃希菌对氨苄青霉素的耐药率接近80%，与美国相似（85%）^［23］。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对丁胺卡那霉素的耐药率相对较低（10%~15%），主要与我国明确规定6岁以下儿童禁用氨基糖苷类抗菌药物有关。我国革兰阳性菌对包括万古霉素和利奈唑胺在内的糖肽类耐药尚罕见，但60%~70%的葡萄球菌对甲氧西林耐药^［24］。

研究显示，与青霉素联合妥布霉素治疗EOS相比，阿莫西林联合头孢噻肟钠引发耐药菌定植的风险增加18倍^［25］，近1个月内使用头孢噻肟的新生儿发生ESBLs菌感染的可能性是对照组的33倍^［26］。笔者单位对近5年极低/超低出生体重早产儿LOS的临床特征及病原菌特点进行回顾性分析显示，革兰阴性菌占60%，其中38%为ESBLs，67%在发病前2周应用过抗生素^［27］。医患比例和抗生素资源被认为是影响抗生素耐药率的重要因素，抗生素耐药问题不断严重，使得NICU在初始治疗和升级抗生素的选择方面越来越困难。

1996年美国学者首次提出抗菌药物管理的观念，强调通过管理措施合理使用抗菌药物^［28］。1997年美国医疗机构流行病学会和美国感染病学会将抗菌药物管理的概念用于延缓医疗机构细菌耐药性增长的临床实践。2013年Hyun等^［29］总结了儿科抗菌药物管理的基本原则：（1）何人、何时需接受抗生素治疗；（2）抗生素类型；（3）使用方法；（4）持续监测抗生素的使用；（5）合理利用地域和人力资源，加强执业教育，通过病案记录、处方调研、教育干预和效果反馈逐步改变临床常规行为，减少抗生素处方的使用，缩短抗生素疗程。NICU实施抗菌药物管理的具体干预措施包括以下几方面。

1.提高败血症诊断的准确性：美国儿科学会建议新生儿血培养至少采血1 ml，血培养阳性报警时间非常重要，48 h后的阳性结果常代表细菌污染，而非真正感染^［30］。如果新生儿临床状况良好，应立即停用抗生素；如果48 h内血培养阳性，应结合病原菌及其药物敏感性，重新评估抗菌治疗方案，必要时调整抗生素种类。

改进检测技术有助于感染高风险病例的及时诊断。与传统方法相比，荧光原位杂交、微阵列、多重聚合酶链反应和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱等细菌快速检测技术可减少菌种鉴定时间，帮助临床及时优化抗生素选择^［24］。联合使用感染相关炎性反应标志物，如C反应蛋白、降钙素原和白细胞介素6、白细胞介素10检测可提高败血症诊断的准确度和敏感度，减少抗生素的使用^{［31, 32］}。

2.规范经验性选择抗生素：各地NICU常规开展对环境中病原菌及其耐药性的持续流行病学监测至关重要，可根据流行病学和NICU微生物学数据经验性选择抗生素。在国家层面制定新生儿败血症指南也是抗菌药物管理的策略之一。B族链球菌和肠杆菌是全球EOS最常见的原因，因此国际上广泛使用的EOS方案为氨苄西林联合庆大霉素。由于我国6岁以下儿童禁用庆大霉素，因此使用头孢菌素类替换庆大霉素的策略，但此抗生素组合使继发念珠菌病和多重耐药菌定植或感染的风险增加，需注意控制经验性使用第三代头孢菌素的疗程。对于LOS，国际上广泛推荐联合使用半合成青霉素和氨基糖苷类，哌拉西林和他唑巴坦可用于经验性治疗革兰阴性菌感染，第三代头孢菌素仅在怀疑合并脑膜炎的情况下使用。由于凝固酶阴性葡萄球菌通常对青霉素耐药，许多NICU采用万古霉素经验性治疗，也有NICU在血培养分离出凝固酶阴性葡萄球菌后才允许使用万古霉素，当出现革兰阴性菌生长时，应立即停用万古霉素^［33］。

3.正确区分定植和感染：如果病原菌来自非无菌部位如胃液、气管分泌物，应考虑定植而非真正感染，尤其是在新生儿临床表现良好的情况下。在新生儿体表部位筛查革兰阴性杆菌可能对新生儿LOS有预测价值，但由于缺乏高质量的证据，常规筛查新生儿病原菌定植的价值仍存在争议^［34］。对于定植病例应加强隔离和清洁消毒，并杜绝通过医护操作引起蔓延播散^［35］。

4.合理使用抗生素：新生儿肾小球滤过率和肾小管排泄率较低，导致药物药动学和药效学与成人或儿童有很大差异。早产儿中枢神经系统感染很常见，需要更高剂量的抗生素才能获得最佳治疗效果。笔者团队通过对以往文献的系统评价显示，与美罗培南间断输注（0.5~1 h）相比，延长输注（3~4 h）可提高新生儿LOS临床症状缓解率和病原菌清除率，降低病死率和急性肾损伤发生率。但也有研究测定美罗培南在新生儿和婴幼儿血浆和脑脊液的药动学发现，增加输注时间虽可提高血浆药动学达标率，但降低了脑脊液药动学达标率，因此对于化脓性脑膜炎病例并不建议延长碳青霉烯类药物的输注时间^［36］。研究表明万古霉素的抗菌活性取决于血药浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度，与间歇用药相比，万古霉素持续输注可降低肾毒性风险；在间断输注不能满足治疗需求时，延长输注可能具有良好的耐受性并能达到最佳治疗水平。关于万古霉素在新生儿中的优化用药方案还需更多研究^［37］。新生儿合理使用抗生素仍缺乏高质量、大样本的循证医学证据。

5.开展抗生素治疗的药物监测：考虑到新生儿药动学特点、部分抗生素治疗窗较窄，应根据新生儿胎龄和日龄，参考相应指南优化给药剂量和用药间隔。以万古霉素为例，2020年美国感染病学会指南建议，万古霉素血药浓度-时间曲线下面积为400~600 mg·h/L是治疗儿童严重MRSA感染的理想范围；我国药理学会制定的《中国万古霉素治疗药物监测指南（2020年更新版）》建议^{［38, 39］}，新生儿/儿童患者万古霉素血药浓度应维持在5~15 mg/L。目前根据治疗药物监测调整抗生素剂量和间隔的证据仍非常有限，应进一步探寻NICU各类常用抗生素的治疗药物监测规范与推荐意见^{［40, 41］}。

6.评估抗生素的使用情况和必要性：无论EOS还是LOS，一旦怀疑即应取血培养后立即使用抗生素，然后根据血培养和药物敏感试验结果及其他非特异性检查结果，判断继续使用、换用还是停用。如果36~48 h后血培养结果为阴性，且患儿未出现脓毒症或其他感染的临床证据，应立即停用抗生素；对经培养证实的脓毒症必须足疗程应用敏感抗生素治疗。2019年中华医学会儿科学分会新生儿学组更新的新生儿败血症诊断及治疗专家共识建议，抗菌药物疗程10~14 d，合并化脓性脑膜炎时疗程14~21 d；革兰阴性杆菌则需要21 d或脑脊液正常后再用14 d。尽可能减少经验治疗的频率和疗程有助于控制病原菌对抗生素的耐药性^［42］。

有研究通过记录抗生素使用天数评估NICU抗生素的使用情况，以1 000 d的住院天数为分母，所得比率有助于比较和分析不同机构不同时间段的抗生素使用情况。然而新生儿出生头几天由于抗生素用药间隔时间长，使应用治疗天数评估受到限制；很多新生儿在NICU长期住院是由于喂养和营养建立过程较慢，使用抗生素治疗天数比率可能会低估抗生素的实际使用情况^［43］。还有研究使用治疗时长评估长时间抗生素暴露的不良后果。二者定义略有不同，但使用受试者工作特征曲线分析未发现之间的差异，这些评估方法还需要进一步验证^［3］。

美国加州Kaiser围产研究中心将孕产妇病史资料与新生儿临床体征相结合定义了一个EOS风险计算器，为足月儿和晚期早产儿EOS的评估和治疗提供了有效策略，每年可减少8万~24万新生儿使用抗生素治疗^{［13，44, 45］}；通过使用EOS风险计算器，在排除感染风险后36 h强制停用抗生素，使出院时未使用抗生素的婴儿比例从15.8%上升到35.1%^［46］。Polin等^［47］将无明确病因而延长使用抗生素疗程超过48 h作为抗生素管理干预的目标，在干预期间，抗生素治疗的电子化医嘱在48 h后自动停止，将肺炎和培养阴性的临床败血症治疗时间限定在5 d。结果显示，抗生素使用从基线期的343.2/1 000 d减少到干预期的252.2/1 000 d（P<0.000 1），总体减少了27%，在干预期和基线期之间未观察到安全问题的差异。另一项单中心NICU调查显示，在NICU采用经验性使用抗生素48 h自动停药的策略，继续使用抗生素需重新开医嘱，可使抗生素暴露率减少20%，对病死率和NEC发生率无影响^［34］。

综上所述，我们需要建立由新生儿科医护人员与抗感染相关专业包括药剂科参与的多学科团队，因地制宜采取一系列简单有效的干预措施，关注抗生素合理应用情况，实现优化抗生素管理的目标，确保合理使用抗生素的持续改进，从而遏制NICU多重耐药菌的泛滥趋势，降低一系列耐药菌造成的新生儿近期和远期不良结局。