围产期窒息是导致新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic- ischemic encephalopathy，HIE）和永久性神经功能缺陷的主要原因之一。近年来，尽管产科监护和管理技术逐渐提高，但足月活产儿HIE发生率仍维持在1‰~2‰^［1］。亚低温治疗（therapeutic hypothermia，TH）是中重度HIE新生儿的标准治疗，目前研究认为TH对中度HIE患儿疗效最佳，对重度HIE患儿预后改善不明显^［2］，存活HIE患儿中仍有近50%遗留不同程度的远期后遗症^［3］。因此，如何防止TH期间脑损伤进展和改善远期神经发育结局是目前研究的热点问题。缺氧和TH均会对新生儿呼吸功能产生影响。围产期缺氧通常与肺血管阻力升高或胎粪吸入有关；TH虽可降低患儿机体代谢率，减少O₂消耗和CO₂产生，但由于在整个治疗过程中患儿很难维持正常通气和氧合功能，常需有创辅助通气。目前国内外关于HIE新生儿TH期间最佳通气策略方面的研究较少且缺乏前瞻性随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），而优化的呼吸管理可能与存活患儿的远期预后相关，故本文就目前HIE新生儿TH下呼吸管理的证据进行综述，探讨最佳的临床实践方法和将来可能的研究方向。

1.围产期窒息对新生儿呼吸功能的影响：缺氧可致新生儿肺血管阻力增加、肺动脉压力增高、肺血流减少，体循环回流的部分静脉血经动脉导管和卵圆孔右向左分流，无法在肺循环完成有效气血交换，导致全身性持续低氧血症。严重缺氧及缺氧导致的脑损伤可直接抑制、损害呼吸中枢^［4］。此外，部分围产期窒息患儿生后出现呼吸窘迫症状，可能与代谢性酸中毒使肺毛细血管通透性增加、血浆纤维蛋白渗出形成肺透明膜，导致肺表面活性物质失活有关^［5］。一些继发性癫痫持续状态的HIE患儿，由于无法维持正常通气也需要一定的呼吸支持。围产期窒息还会增加肺出血风险，致肺表面活性物质失活，出现进行性呼吸困难^［6］。以上这些因素均会明显增加有创通气风险，对围产期窒息患儿呼吸功能产生不利影响。

2.TH对新生儿呼吸功能的影响：低温可使肺血管阻力增加、氧解离曲线左移氧释放减少、机体耗氧量降低，还可降低胸壁顺应性和呼吸肌做功^［7］。国外多项RCT结果显示，TH期间患儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）或持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension，PPHN）发生率增加，但未引起严重肺功能障碍^{［8, 9, 10］}。有研究发现TH可能与一过性喘鸣有关^［11］。但与TH的神经保护作用相比，一过性喘鸣的发生风险尚可接受。Dassios等^［12］研究发现，TH维持阶段的每分通气量和潮气量高于诱导降温阶段和复温阶段，有利于氧合维持在正常范围。Cavallaro等^［13］的研究比较了轻度（33~34℃）和深度（30~33℃）TH对呼吸功能的影响，发现深度TH的患儿呼吸频率显著减低，而每分通气量和潮气量略高。基于以上研究，TH可增加每分通气量和潮气量，可能对新生儿呼吸功能有益，有利于氧合维持在正常范围，但尚需更多试验进一步阐明TH期间呼吸力学的病理生理变化。

1.机械通气与TH：据报道，50%~70%无肺部疾病的窒息新生儿在TH期间因呼吸动力弱、意识状态改变或继发性癫痫发作需要机械通气^{［14, 15］}。2006—2010年英国新生儿脑病登记网数据显示，64%接受TH的HIE患儿进行了机械通气^［16］。虽然部分医学中心对TH指征较为严格，进行TH的患儿采用机械通气和镇静治疗，也有医学中心放宽了TH标准，进行TH的轻度HIE患儿中仅30%需要机械通气^［17］。

2.TH期间血气管理方法：血气中pH、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO₂）和动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）均受温度影响。人体体温每下降1 ℃，代谢率降低5%~8%，pH增加0.015，PaCO₂和PaO₂分别降低4%和7%^［18］。因此TH期间测定的血气值应根据患儿核心温度进行校正，调整通气参数维持校正后的血气值在正常范围内。α稳态法和pH稳态法是两种常用的低温下血气管理方法，可用于解决温度变化较大且血液缓冲系统及肺、肾不能代偿时血液pH、PaCO₂和PaO₂值偏离正常范围的问题。

α稳态是指能够维持OH^-/H⁺比值相对稳定的状态，不受温度影响，只保持37℃条件下血液pH 7.35~7.45、PaCO₂ 35~45 mmHg的状态。但这种方法会低估pH值，导致低体温的患儿出现相对低碳酸血症和碱中毒。pH稳态是指保持pH值相对稳定的状态，即保持H⁺浓度的相对稳定。血气值可根据患儿实际体温进行校正，能反应TH下患儿的真实酸碱状态^［19］。实际PaO₂和PaCO₂估算方法为体温37℃每降低1℃，PaO₂和PaCO₂值分别减去5 mmHg和2 mmHg。美国儿童健康与人类发展研究所和CoolCap低温试验推荐在新生儿管理中采用pH稳态法，但现有证据尚不能明确哪种血气管理方法可以改善HIE患儿的神经预后。

3.PaCO₂调控与HIE：围产期窒息新生儿PaCO₂水平变化较大。近期研究发现CO₂管理可能会影响神经发育结局。窒息早期，患儿由于肺通气不足常伴有高碳酸血症，但随后由于严重代谢性酸中毒导致代偿性过度通气和脑损伤后脑能量代谢障碍，CO₂产生减少，多出现低碳酸血症（5.8%~88.7%）^{［14，20］}。

低碳酸血症可加重脑损伤，可能与脑血管收缩引起脑血流量减少、氧解离曲线左移氧释放减少有关^［20］。CO₂是调节脑血流量最有效的因子之一。正常情况下，PaCO₂每变化1 mmHg，脑血流量变化4%^［21］。在健康新生儿或成人中，低碳酸血症引起的脑灌注减少是暂时的，机体耐受性较好。但对于大脑已受损患儿，如果氧运输和摄取减少，有毒代谢物清除减少，脑灌注减少会对大脑造成二次伤害。有研究发现中重度HIE患儿PaCO₂值越低，不良神经预后发生率越高^［22］。高碳酸血症可使脑血管扩张，增加脑血流量。有动物研究发现，轻中度高碳酸血症（PaCO₂ 60~100 mmHg）对脑缺血再灌注损伤有保护作用，这种保护作用可能与增加了大脑皮质中凋亡蛋白的表达有关^［23］。但脑血流量过度增加也可致脑水肿和颅内压升高，增加脑出血风险^［24］。综上，低碳酸血症和高碳酸血症均与HIE患儿不良神经预后有关，窒息患儿应动态监测PaCO₂变化。

窒息患儿治疗过程中有时难以维持PaCO₂在正常范围内，此时，将PaCO₂保持低于正常值，或应用镇静剂或肌松剂抑制患儿自主呼吸、控制通气量维持PaCO₂在稍高水平，但哪种方式对患儿更有利尚不清楚。建议机械通气期间，患儿呼吸频率和潮气量维持在最低水平时，使PaCO₂维持在40~50 mmHg^［25］。

4.氧疗管理与HIE：围产期窒息的特征是短暂的缺氧缺血期后紧接着进入氧化应激的再灌注期。活性氧可引起内皮细胞损伤、星形胶质细胞功能障碍，并导致细胞坏死和神经元丢失。即使是短暂的高氧状态，通过上调谷胱甘肽相关酶引起的氧化应激也可能增加缺氧缺血发作后继发性神经损伤的风险^［26］。窒息新生儿氧疗的管理可以从产房复苏和自主循环恢复两个阶段来评估。

新生儿复苏期间通气管理的目的是建立肺功能残气量，降低肺血管阻力，增加肺血流量，从而实现自主循环恢复。在过去的几十年里，缺氧缺血损伤后的复苏通常在纯氧中进行。然而，高氧会加剧氧化应激反应、诱导自由基产生和炎性介质释放，加重已受损大脑的损害^［26］。有研究发现生后6 h内吸入氧浓度过高（>40%）与不良预后相关^［27］。空气复苏与纯氧复苏同样有效，且对心脏和肾脏组织的急性损伤较小^［28］。Saugstad等^［29］的一项Meta分析结果显示，与100%氧气相比，空气复苏可使足月新生儿死亡率降低31%（RR 0.69，95%CI 0.54~0.88），还能减少中重度HIE的发生。Saugstad等^［30］的一项多中心研究也发现，100%氧气复苏组和空气复苏组患儿18~24月龄时的生长发育和神经发育结局无显著差异。最新的新生儿复苏指南^［31］也建议，对于胎龄≥35周新生儿从空气复苏开始；对于胎龄<35周早产儿从较低的氧浓度（21%~30%）开始，同时监测导管前经皮血氧饱和度和心率，避免过度用氧。关于高氧血症的危险水平在既往文献中尚未明确定义，建议患儿在最低吸入氧浓度时，PaO₂维持在正常范围（50~100 mmHg）且经皮氧饱和度在92%以上^［25］。

1.CO₂监测：经皮CO₂监测（transcutaneous CO₂ monitoring，tcPCO₂）是新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）最常用的无创持续CO₂监测方法。但由于全身低温治疗会引起周围血管收缩而影响tcPCO₂的准确性，目前其在TH过程中的可行性有待证实。tcPCO₂的监测可能更有助于分析PaCO₂的趋势。呼气末CO₂监测是一种用于机械通气患儿无创持续监测CO₂水平的方法。然而，这一技术存在局限性，其准确性受患儿吸氧浓度、呼吸频率、血流灌注等诸多因素的影响，故在开始监测时应取动脉血进行血气分析以了解二者关系。

2.O₂监测：血氧饱和度受组织中氧运输量和耗氧量的影响，在TH过程中易发生波动，因此其监测尤为重要。近红外光谱是一种介于可见光和中红外光之间的电磁辐射波，可用于新生儿脑组织氧代谢和脑血流变化的监测。有研究发现，重度HIE患儿的脑氧摄取减少，脑氧饱和度增加，但较高的脑氧饱和度与不良神经预后有关^［32］。目前研究报道的足月新生儿脑氧饱和度正常值为60%~80%，且生后3 d内相对稳定。早产儿由于脑发育不成熟，脑血流影响因素较多，尚缺乏正常参考范围，有待进一步研究^{［33, 34］}。振幅整合脑电图联合近红外光谱可提高脑氧饱和度对脑损伤及预后的预测价值^［35］。目前该技术在国内外的新生儿临床监测中得以应用，并且主要应用在NICU中。

综上所述，HIE新生儿TH期间的呼吸管理仍面临着巨大的挑战。低温对HIE患儿呼吸功能的影响尚未得到广泛研究。此外，尚不清楚α稳态法还是pH稳态法更有利于HIE新生儿TH期间的酸碱状态管理。对窒息患儿建议生命早期和TH期间进行持续的无创PaCO₂和血氧饱和度监测，避免低碳酸血症和高氧血症的发生。利用现有的技术优化呼吸管理，可能比联合药物治疗更有助于加强TH的神经保护作用。