比较2019欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR)系统性红斑狼疮(SLE)分类标准与ACR1997、系统性狼疮国际合作组(SLICC)2012标准在儿童SLE中的诊断价值。
回顾性分析2013年1月至2017年5月在上海交通大学医学院附属仁济医院儿科确诊的182例SLE患儿及163例非SLE结缔组织病患儿的临床资料。按照ACR1997、SLICC2012和2019EULAR/ACR的SLE分类标准对其临床表现及实验室数据进行填表，统计标准诊断率。
1．SLE组与非SLE组患儿发热(21.4%比8.0%)、皮肤损害(54.9%比31.9%)、非瘢痕性脱发(3.8%比0)、肾损害(41.2%比5.5%)、神经系统损害(7.7%比1.8%)、血液系统异常「白细胞减少(32.4%比1.8%)、血小板减少(31.9%比0)」、补体降低(83.5%比12.9%)、抗核抗体(98.4%比23.3%)、抗双链DNA抗体(94.0%比8.6%)、抗Sm抗体(19.2%比0)、抗磷脂抗体(16.5%比3.7%)阳性率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；但口腔溃疡、滑膜炎、浆膜炎、直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。2.ACR1997、SLICC2012、2019EULAR/ACR分类标准的敏感性分别为67.0%(122/182例)、95.6%(174/182例)、97.8%(178/182例)(P<0.001)，特异性分别为99.4%(162/163例)、98.2%(160/163例)、94.5%(154/163例)(P＝0.016)；在准确度上，三者分别为82.3%(284/345例)、96.8%(334/345例)、96.2%(332/345例)，差异有统计学意义(P<0.001)。3.临床确诊SLE患儿中，仅120例(65.9%)同时符合3个分类标准；仅符合2019EULAR/ACR分类标准者共8例，其中7例为单脏器受累；不符合2019EULAR/ACR标准共4例，其中3例为抗核抗体阴性。4.SLICC2012和2019EULAR/ACR标准对重要脏器损害的SLE患者敏感性较ACR1997高；2019EULAR/ACR分类标准评分与疾病活动度呈正相关(R2＝0.451，P<0.001)。
2019EULAR/ACR分类标准对儿童SLE患者的敏感性优于ACR1997和SLICC2012，有利于疾病早期诊断及单脏器、重要脏器受累患者的识别，虽然特异性略低，但同样值得临床应用。
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系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以多系统损害、血清中出现多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病，临床表现多样，可出现在任何年龄。儿童SLE占所有SLE病例的10%~20%[1]，临床表现不典型，较成人病情重，更易累及重要器官[2]，其预后与早期诊断和及时治疗密切相关。对于SLE，目前尚无统一诊断标准，国际和国内广泛使用美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1997年标准及系统性狼疮国际合作组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)2012年发布的分类标准。为提高临床诊断的敏感性和特异性，ACR和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)于2019年联合制定了基于积分系统的SLE分类标准[3]，但这一新分类标准在中国SLE人群，尤其是儿童SLE患者中的敏感性和特异性如何，有待进一步验证。本研究对SLE及其他结缔组织病患儿进行回顾性分析，对比2019EULAR/ACR分类标准与ACR1997以及SLICC2012标准对于SLE诊断的敏感性和特异性，探讨2019EULAR/ACR分类标准对儿童SLE的临床应用价值。
收集2013年1月至2017年5月在上海交通大学医学院附属仁济医院儿科确诊的182例SLE患儿及163例非SLE结缔组织病患儿的临床资料。SLE组男30例，女152例；年龄2~17岁[(10.8±2.7)岁]。非SLE组男85例，女78例；年龄1~15岁[(8.0±3.4)岁]；其中幼年特发性关节炎75例，血管炎34例，皮肌炎28例，白塞病9例，混合性结缔组织病7例，未分化结缔组织病5例，硬皮病5例。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：0014001)，患儿监护人均签署知情同意书。
对所有患儿临床表现按照3个不同的SLE分类标准进行填表，统计3个分类标准对于最终确诊SLE患者早期诊断的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度。
采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher′s确切概率法；采用Pearson相关分析法分析变量间的关联性，P<0.05为差异有统计学意义。
SLE组与非SLE组患儿在发热、皮肤损害、非瘢痕性脱发、肾损害、血液系统异常(白细胞减少、血小板减少)、神经系统损害、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体、补体降低比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。但在口腔溃疡、滑膜炎、浆膜炎、溶血性贫血、直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。
非SLE患儿和SLE患儿临床表现比较[例(%)]
Comparison of clinical manifestations in non-SLE children and SLE children[case(%)]
非SLE患儿和SLE患儿临床表现比较[例(%)]
Comparison of clinical manifestations in non-SLE children and SLE children[case(%)]
| 组别 | 例数 | 发热 | 皮肤损害 | 口腔溃疡 | 脱发 | 滑膜炎 | 浆膜炎 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非SLE组 | 163 | 13(8.0) | 52(31.9) | 8(4.9) | 0(0) | 78(47.9) | 0(0) |
| SLE组 | 182 | 39(21.4) | 100(54.9) | 9(4.9) | 7(3.8) | 69(37.9) | 4(2.2) |
| χ2值 | 12.158 | 18.525 | 0 | 4.610 | 3.475 | 1.960 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.987 | 0.032 | 0.062 | 0.161 |
| 组别 | 例数 | 肾损害 | 神经系统损害 | 溶血性贫血 | 白细胞减少 | 血小板减少 | ANA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非SLE组 | 163 | 9(5.5) | 3(1.8) | 0(0) | 3(1.8) | 0(0) | 38(23.3) |
| SLE组 | 182 | 75(41.2) | 14(7.7) | 6(3.3) | 59(32.4) | 58(31.9) | 179(98.4) |
| χ2值 | 59.455 | 6.285 | 3.710 | 54.537 | 62.443 | 207.482 | |
| P值 | <0.001 | 0.012 | 0.054 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| 组别 | 例数 | 抗双链DNA抗体 | 抗Sm抗体 | 抗磷脂抗体 | 补体降低 | 直接Coombs试验阳性 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非SLE组 | 163 | 14(8.6) | 0(0) | 6(3.7) | 21(12.9) | 0(0) |
| SLE组 | 182 | 171(94.0) | 35(19.2) | 30(16.5) | 152(83.5) | 2(1.1) |
| χ2值 | 251.981 | 34.885 | 15.080 | 171.601 | - | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.500 |
注：SLE：系统性红斑狼疮；ANA：抗核抗体 SLE：systemic lupus erythematosus；ANA：antinuclear antibody
ACR1997、SLICC2012、2019EULAR/ACR分类标准的敏感性分别为67.0%(122/182例)、95.6%(174/182例)、97.8%(178/182例)(χ2 ＝93.688，P<0.001)，特异性分别为99.4%(162/163例)、98.2%(160/163例)、94.5%(154/163例)(χ2 ＝8.218，P＝0.016)。在准确度上，三者分别为82.3%(284/345例)、96.8%(334/345例)、96.2%(332/345例)，差异有统计学意义(χ2 ＝61.626，P<0.001)。以ANA阳性SLE患儿为病例组(179例)，ANA阳性非SLE患儿为对照组(38例)，三者的敏感性分别为67.0%、95.5%、99.4%，特异性分别为97.4%、92.1%、76.3%，见表2，表3，图1。
各分类标准诊断SLE情况比较(例)
Comparison of diagnosis of SLE by different classification criteria(case)
各分类标准诊断SLE情况比较(例)
Comparison of diagnosis of SLE by different classification criteria(case)
| 临床确诊 | ACR1997 | SLICC2012 | EULAR/ACR2019 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 符合 | 不符合 | 合计 | 符合 | 不符合 | 合计 | 符合 | 不符合 | 合计 | |
| 非SLE组 | 1 | 162 | 163 | 3 | 160 | 163 | 9 | 154 | 163 |
| SLE组 | 122 | 60 | 182 | 174 | 8 | 182 | 178 | 4 | 182 |
| 合计 | 123 | 222 | 345 | 177 | 168 | 345 | 187 | 158 | 345 |
注：SLE：系统性红斑狼疮；ACR：美国风湿病学会；SLICC：系统性狼疮国际合作组；EULAR：欧洲抗风湿病联盟 SLE：systemic lupus erythematosus；ACR：American College of Rheumatology；SLICC：Systemic Lupus International Collaborating Clinics；EULAR：European League Against Rheumatism
系统性红斑狼疮各分类标准诊断效率比较
Comparison of diagnostic efficiency of different classification criteria for systemic lupus erythematosus
系统性红斑狼疮各分类标准诊断效率比较
Comparison of diagnostic efficiency of different classification criteria for systemic lupus erythematosus
| 分类标准 | 敏感性(%)(95%CI) | 特异性(%)(95%CI) | 阳性预测值(%) | 阴性预测值(%) | 准确度(%)(95%CI) |
|---|---|---|---|---|---|
| ACR1997 | 67.0(0.601~0.739) | 99.4(0.982~1.006) | 99.2 | 73.0 | 82.3(0.783~0.864) |
| SLICC2012 | 95.6(0.926~0.986) | 98.2(0.961~1.002) | 98.3 | 95.2 | 96.8(0.949~0.987) |
| 2019EULAR/ACR | 97.8(0.957~1.000) | 94.5(0.909~0.980) | 95.2 | 97.5 | 96.2(0.942~0.983) |
注：ACR：美国风湿病学会；SLICC：系统性狼疮国际合作组；EULAR：欧洲抗风湿病联盟 ACR：American College of Rheumatology；SLICC：Systemic Lupus International Collaborating Clinics；EULAR：European League Against Rheumatism
注：SLE：系统性红斑狼疮；ANA：抗核抗体；ACR：美国风湿病学会；SLICC：系统性狼疮国际合作组；EULAR：欧洲抗风湿病联盟 SLE：systemic lupus erythematosus；ANA：antinuclear antibody；ACR：American College of Rheumatology；SLICC：Systemic Lupus International Collaborating Clinics；EULAR：European League Against Rheumatism
临床诊断SLE患儿中，仅120例(65.9%)同时符合3个分类标准。不符合ACR1997标准者共60例，其中52例符合SLICC2012标准。不符合ACR1997标准的SLE患儿以皮肤损害和血小板减少为多，免疫学特征阳性率高；不符合SLICC2012标准者共8例，补体均正常，其中7例为单脏器受累，8例均符合2019EULAR/ACR标准；不符合2019EULAR/ACR标准共4例，1例评分为8分(肾活检示Ⅱ型狼疮性肾炎)，3例ANA阴性，其中1例确诊后3个月ANA转为阳性，见表4。
不符合各分类标准的SLE患儿的临床及免疫学特征比较[例(%)]
Prevalence of clinical and immunological features across groups of patients with SLE who were not classified by the classification criteria[case(%)]
不符合各分类标准的SLE患儿的临床及免疫学特征比较[例(%)]
Prevalence of clinical and immunological features across groups of patients with SLE who were not classified by the classification criteria[case(%)]
| 组别 | 例数 | 皮肤损害 | 口腔溃疡 | 脱发 | 滑膜炎 | 浆膜炎 | 肾损害 | 神经系统损害 | 溶血性贫血 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不符合ACR1997标准 | 60 | 18(30.0) | 0(0) | 1(1.7) | 14(23.3) | 0(0) | 10(16.7) | 1(1.7) | 2(3.3) |
| 不符合SLICC2012标准 | 8 | 3(37.5) | 0(0) | 0(0) | 4(50.0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) |
| 不符合2019EULAR/ACR标准 | 4 | 1(25.0) | 0(0) | 3(75.0) | 1(25.0) | 0(0) | 0(0) | 3(75.0) | 1(25.0) |
| P值a | 0.872 | - | 1.000 | 0.239 | - | 0.016 | 0.120 | 1.000 |
| 组别 | 例数 | 白细胞减少 | 血小板减少 | ANA | 抗双链DNA抗体 | 抗Sm抗体 | 抗磷脂抗体 | 补体降低 | 直接Coombs试验阳性 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不符合ACR1997标准 | 60 | 6(10.0) | 17(28.3) | 59(98.3) | 56(93.3) | 6(10.0) | 15(25.0) | 30(50.0) | 0(0) |
| 不符合SLICC2012标准 | 8 | 0(0) | 2(25.0) | 8(100.0) | 6(75.0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) |
| 不符合2019EULAR/ACR标准 | 4 | 0(0) | 0(0) | 1(25.0) | 2(66.7) | 0(0) | 1(25.0) | 3(75.0) | 1(25.0) |
| P值a | 1.000 | 0.171 | 0.001 | 0.015 | 1.000 | 0.239 | 0.005 | 0.056 |
注：SLE：系统性红斑狼疮；ANA：抗核抗体；ACR：美国风湿病学会；SLICC：系统性狼疮国际合作组；EULAR：欧洲抗风湿病联盟；aFisher′s确切概率法 SLE：systemic lupus erythematosus；ANA：antinuclear antibody；ACR：American College of Rheumatology；SLICC：Systemic Lupus International Collaborating Cli-nics；EULAR：European League Against Rheumatism；aFisher′s exact method
ACR1997标准对血液系统、肾损害敏感性均较低(78.0%、86.7%)，SLICC2012标准对神经系统、肾损害敏感性较高(均为100.0%)；2019EULAR/ACR标准对神经系统、血液、肾损害敏感性分别为92.9%、97.0%、96.0%。中重度活动SLE(SLE疾病活动指数评分≥10分)中，仅1.1%~4.6%的患儿被ACR1997、2019EULAR/ACR标准遗漏，见图2。
注：SLE：系统性红斑狼疮；ACR：美国风湿病学会；SLICC：系统性狼疮国际合作组；EULAR：欧洲抗风湿病联盟 SLE：systemic lupus erythematosus；ACR：American College of Rheumatology；SLICC：Systemic Lupus International Collaborating Clinics；EULAR：European League Against Rheumatism
符合2019EULAR/ACR标准的SLE患者总分为10~34分，平均19.3分；SLEDAI评分为3~26分，平均10.34分；2019EULAR/ACR分类标准评分与SLEDAI呈正相关(R2＝0.451，P<0.001)，见图3。
注：EULAR：欧洲抗风湿病联盟；ACR：美国风湿病学会 EULAR：European League Against Rheumatism；ACR：American College of Rheumatology
多数风湿性疾病在病程、临床表现及预后等方面存在较大异质性，没有单一的临床症状、实验室指标、病理或影像学特征可作为疾病诊断或分类的金标准。因此，在风湿病临床治疗和研究中，制定诊断和分类标准是非常关键的。SLE分类标准经过40余年不断地研究和修订，诊断项目越来越细化、具体化，每一次分类标准的更新及新标准的出现都表明人们对疾病的发病机制和临床特征有了新的认识，其宗旨均为提高其敏感性及特异性，降低漏诊率及误诊率。
既往研究结果显示，相比于ACR1997分类标准，SLICC2012标准在早期SLE、未分化结缔组织病和儿童SLE患者中更敏感[4,5,6,7]。Hartman等[8]进行的一项Meta分析显示，对于儿童SLE，SLICC2012标准的敏感性高于ACR1997(99.9%比84.3%，P<0.001)，但特异性低于ACR1997(82.0%比94.1%，P<0.001)。本研究结果显示，2019EULAR/ACR和SLICC2012标准的敏感性(97.8%和95.6%)均高于ACR1997标准(67.0%)，在ANA阳性患者中，2019EULAR/ACR标准的敏感性更高(99.4%)，然而二者特异性均低于ACR1997标准，与学者Ma等[9]的研究结果相符。有研究显示，在儿童SLE患者中如选择2019EULAR/ACR总分≥13分作为截止点，与最初提出的≥10分相比，具有更高的特异性、阳性预测值和准确性[10]。本研究中少数其他疾病，如混合性结缔组织病、未分化结缔组织病、硬皮病、皮肌炎患者因出现关节炎、皮肤损害等，也达到了2019EULAR/ACR标准，但因同时具有其他疾病典型表现，未临床诊断SLE。在分类项目增多、敏感性增高的情况下，应综合各项临床表现及指标考虑，如其他病因较SLE可能性更大则不予评分，以避免误诊。对于各分类标准诊断效率的差异性，入选病例的不同也会对研究的敏感性和特异性产生一定影响。
合并重要脏器损害的SLE患者往往需要免疫抑制剂治疗，早期治疗是确保良好预后的关键，因此早期诊断此类SLE患者有重要意义[11]。Adamichou等[12]研究显示，ACR1997、SLICC2012和2019EULAR/ACR分类标准对神经系统累及的SLE的敏感性均低于肾脏累及的SLE，SLICC2012标准提高了对血液系统累及的敏感性。本研究结果显示，ACR1997标准对血液、肾损害敏感性较低(78.0%和86.7%)，而SLICC2012和2019EULAR/ACR对神经、血液、肾损害敏感性均较高。单个器官在病程中占主导地位的形式的出现给分类和诊断带来进一步挑战。SLICC2012首先引入了肾脏活检独立标准，活检证实狼疮肾炎加上一项免疫学标准，如ANA或抗dsDNA抗体阳性，可诊断SLE，突出病理诊断的重要性[13]。而2019EULAR/ACR标准对更有特征的表现给出更高权重的分值，其中肾活检证实的Ⅲ型或Ⅳ型狼疮肾炎权重最高，单纯存在可以分类诊断SLE，而Ⅱ型或Ⅴ型狼疮肾炎虽权重也较高，但单纯存在不足以分类诊断SLE，既支持了SLICC2012的观点，又较SLICC2012更为合理。本研究SLE组中，2例患儿结合临床表现及实验室检查指标后仍未达到分类标准，行肾脏病理检查后确诊为SLE，1例为Ⅱ型狼疮性肾炎，符合SLICC2012标准，1例为Ⅲ+Ⅴ型狼疮性肾炎，同时符合SLICC2012和2019EULAR/ACR标准。
本研究结果显示，2019EULAR/ACR分类标准评分与SLEDAI评分呈正相关，与Teng等[14]的研究结果一致，部分原因可能为2019EULAR/ACR标准中的项目类似于SLEDAI中的项目。然而在2019EULAR/ACR标准中，每个域只计算最高加权标准，而在SLEDAI中，它们是单独计算的。另外，2019EULAR/ACR分类标准中每个项目的计分并不是具体某一天的，而是既往存在的，而SLEDAI评分中各项目的计分为前10 d或30 d内的症状和检查结果[15]。Aringer等[16]认为，SLE分类标准评分不依赖于当前疾病活动，但可能会随着时间的推移而累积。所以对于部分病程较短的早期SLE患者，2019EULAR/ACR分类标准评分可能提示疾病活动情况。相比于2019EULAR/ACR标准与疾病活动度的关联性，更多研究显示，2019EULAR/ACR标准评分与疾病严重度关系更为密切[12,17,18,19]。
综上，2019EULAR/ACR分类标准对儿童SLE的分类诊断具有更高的敏感性，有利于疾病的早期诊断及单脏器、重要脏器受累患者的识别。但2019EULAR/ACR分类标准修订的初衷是为了更好地开展纳入早期SLE群体的临床研究，而不是为确诊或治疗SLE，它依然是一种分类标准，而不是诊断标准[20]。并不是所有SLE患者都能达到标准，临床诊断可能先于分类标准，特别是在疾病早期阶段，因此不应该阻碍尚不满足当前标准患者接受适时、适度的治疗措施。
所有作者均声明不存在利益冲突
