儿童视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病谱。因其致残率及复发率较高，急性期治疗后通常需要序贯免疫治疗预防复发。目前常用的免疫抑制剂中，利妥昔单抗及霉酚酸酯效果最好，可作为优选药物；而霉酚酸酯耐受性最好，利妥昔单抗次之，环磷酰胺耐受性最差。硫唑嘌呤因不良反应相对较多且起效慢，不推荐作为一线用药。现主要对儿童NMOSD的序贯免疫治疗进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一种体液免疫介导的主要影响视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱[1,2]。NMOSD的病因主要与水通道蛋白4抗体(anti-aquaporin 4 antibody，AQP4-IgG)相关[3]。2015年国际视神经脊髓炎(NMO)诊断小组在总结以往研究的基础上提出了NMOSD的新诊断标准[4]，根据AQP4-IgG的状态分为AQP4-IgG抗体阳性和抗体阴性和/或未知的NMOSD。近年来抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体被报道是部分AQP4-IgG阴性的NMOSD患者的致病抗体[5,6]。虽然此病好发于成年人，但在儿童中也有一定的发病率。
NMOSD急性期治疗以糖皮质激素、血浆置换及大剂量免疫球蛋白为主。因其高致残率、高复发率，急性期治疗后通常需要序贯免疫治疗预防复发[6]。序贯治疗的一线免疫抑制剂有硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)、利妥昔单抗(Rituximab，RTX)等，二线药物有环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、米托蒽醌(Mitoxantrone，MIT)、甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)、他克莫司、环孢素等。目前认为，RTX及MMF疗效最好，可作为序贯治疗的优选药物。就耐受性来说，MMF耐受性最好，RTX次之，而CTX的耐受性最差。由于AZA起效较慢且不良反应较多，不推荐作为儿童NMOSD一线药物使用[7]。目前国内外对于儿童NMOSD序贯免疫治疗的相关研究较少，儿童的用药方案多参考成人相关研究，现将常用于儿童NMOSD的免疫抑制治疗进行总结和概述，以供临床医师参考。
RTX是一种抗人B淋巴细胞抗原CD20的单克隆抗体，可与细胞膜表面的CD20抗原结合，使细胞溶解死亡。B淋巴细胞消减治疗一方面能减少NMOSD的复发，另一方面能减缓神经系统功能障碍的进展[8,9]。RTX治疗儿童NMOSD的推荐用法为375 mg/m2，静脉滴注，每周1次，连用4周；或1 000 mg静脉滴注，共用2次(间隔2周)[6]。2016年Nosadini等[10]对16例接受≥2个疗程RTX的NMOSD患儿进行多中心回顾性研究，患儿采用以1 000 mg(2次)或375 mg/m2(4次)为主的治疗方案，平均随访6.1年。RTX治疗前，10例患儿(62.5%)用过AZA、MMF或CTX。RTX治疗后的年复发率(annualized relapse rate，ARR)显著降低，其中6例无复发；其余10例经历了21次复发，其中13次为"B淋巴细胞再增殖"复发，复发时CD19+B淋巴细胞平均值为192.3×106个/L，其中4次CD19+B淋巴细胞达(10~50)×106个/L。该研究认为RTX可有效地预防复发，CD19+B淋巴细胞再增殖与复发密切相关，在B淋巴细胞重建前重复给药可进一步降低复发风险。
国内治疗经验表明，小剂量RTX对预防NMOSD仍有效，且不良反应少，花费相对较少。多项成人研究表明，小剂量RTX(100 mg/次)能获得不亚于标准剂量(375 mg/m2)的临床疗效。2018年王均清等[11]研究发现小剂量RTX治疗NMOSD可降低ARR，安全性较好，而此前Yang等[12]、Zhang等[13]、Lin等[14]的研究也证实小剂量RTX能够有效地预防NMOSD复发、改善症状，且不良反应较少。小剂量RTX对成人NMOSD有效，对于体表面积更小且处于成长发育期的儿童而言，小剂量RTX更应作为临床剂量的优化选择，未来应开展多中心研究探讨小剂量RTX在儿童NMOSD中应用的效果。
AZA是一种嘌呤类似物，在人体内可被分解为硫嘌呤核苷酸，其分解产物通过整合到RNA或DNA中影响细胞的增殖，从而影响淋巴细胞水平，是预防NMOSD复发常用的免疫抑制剂[15]。儿童治疗方案为2~3 mg/(kg·d)，联合激素治疗，起效后激素渐减量至最小维持量。Elsone等[15]回顾性研究103例AQP4-IgG阳性的NMOSD患者(包含成人与儿童)使用AZA的疗效及耐受性，用药的中位剂量为125 mg(25~275 mg)，平均随访18个月，103例患者中有65例(63%)同时服用泼尼松治疗；其中92例(89%)的中位ARR由治疗前的1.5次降低到治疗后的0次(P<0.000 05)；63例(61%)在随访期间未复发，40例(39%)出现了复发；神经功能改善或稳定者占78%。末次随访时，47例(46%)患者停止了AZA治疗，其中29例(62%)因为骨髓抑制、肝损害及胃肠道反应等不良反应停止治疗。该研究认为AZA是治疗NMOSD的一种适度有效的治疗方法，然而，随着时间的推移，许多患者停用AZA，这反映出其耐受性较差，但不缺乏疗效。Qiu等[16]研究认为，AZA联合小剂量糖皮质激素可作为一种有效治疗NMOSD的安全方案。国内的另一项研究表明，AZA联合长期小剂量糖皮质激素治疗儿童NMOSD的疗效不如成人[17]。AZA由于其不良反应较大、起效较慢(3~6个月)，且在儿童中疗效不理想，目前多不推荐其为治疗儿童NMOSD的一线用药。
MMF是一种新型、高效免疫抑制剂，主要通过非竞争性、可逆性地抑制嘌呤从头合成途径的限速酶——次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，强烈抑制T、B淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用。MMF可选择性作用于淋巴细胞，且不良反应较少，因而在器官移植、骨髓移植及自身免疫性疾病的治疗中得到越来越广泛的应用[18]。Montcuquet等[19]回顾性研究了MMF作为一线药物治疗67例NMOSD患者(6~67岁)的疗效，使用剂量为2 000 mg/d，中位随访时间为24个月(1~156个月)，40例(59.7%)治疗至末次随访，33例(49.3%)无复发；中位ARR由治疗前的1次降至治疗后的0次；在拥有完整扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)评分数据的53例患者中，44例(83%)评分有所改善或稳定(P<0.05)。该研究认为无论AQP4-IgG是阳性还是阴性，MMF作为治疗NMOSD的一线药物均能显示出良好的疗效和耐受性，且开始应用MMF同时口服糖皮质激素可有效减少治疗失败的风险。国内一项小剂量MMF治疗90例NMOSD患者的研究证明，小剂量MMF可降低NMOSD患者的临床复发率和致残率，然而在此剂量下，仍有部分患者出现不良反应[20]。目前儿童应用MMF治疗NMOSD的经验仍有限。
MTX作为经典的免疫抑制剂，其通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，从而抑制DNA的生物合成，通常用于治疗血液系统恶性肿瘤、幼年类风湿性关节炎和严重的银屑病等。Kitley等[21]回顾性研究了MTX治疗14例AQP4-IgG阳性NMOSD患者(12~71岁)的疗效，其中仅3例将MTX作为一线用药。治疗的中位疗程为21.5个月(6~28个月)，治疗过程中6例(43%)患者无复发。治疗后中位ARR由1.39次降至0.18次，86%的患者使用MTX后ARR降低，11例(79%)患者EDSS稳定或得到改善。在治疗过程中1例患者出现中性粒细胞减少症，需要降低剂量，无患者因不良反应停用MTX。在更早的一项关于AQP4-IgG阳性儿童NMOSD的研究中，1例患儿使用MTX单药治疗持续36个月未复发[22]。MTX可作为不能耐受一线治疗或经济拮据限制选用其他免疫治疗的NMOSD患者的一种治疗选择。
CTX是细胞周期非特异性药物，在人体内被磷酰胺酶或磷酸酶水解为有活性的磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥可使DNA链间和链内产生交联，从而抑制细胞生长。CTX有抗肿瘤作用，还可与其他药物合用治疗自身免疫性疾病[23]。一项包含成人与儿童的研究表明，在降低ARR和EDSS方面CTX的效果仅次于RTX[6]。在另一项研究中，1例NMOSD患儿在每月静脉滴注CTX治疗的情况下，12个月未复发[24]。而在McKeon等[22]的研究中，有2例患儿应用CTX治疗后仍然复发。因此CTX治疗NMOSD的疗效评价不一，且其潜在的致癌性及对生殖系统的远期损伤等不良反应限制其在儿童NMOSD的应用。
MIT是一种蒽二酮类抗肿瘤药物，可通过与DNA分子结合，抑制核酸合成导致细胞死亡而发挥抗肿瘤作用。同时该药可调节机体多种免疫指标，以缓解神经系统功能障碍，近年来亦用于治疗多发性硬化和NMOSD[25]。儿童使用MIT治疗NMOSD的研究较少，在一项回顾性研究中，1例儿童使用MIT治疗，但最终更换为AZA与MMF[26]。
近年来，多种新的免疫靶向药物被批准用于治疗NMOSD。其中3种不同靶向的NMOSD序贯治疗药物已获得Ⅰ类证据，靶向C5补体的依库珠单抗(Eculizumab)，靶向CD19的Inebilizumab以及靶向白细胞介素(IL)-6的萨法利珠单抗(Satralizumab)。
依库珠单抗是一种人源化抗体，可与补体成分C5结合并抑制C5b诱导的攻膜复合体形成。一项随机对照试验纳入143例AQP4-IgG抗体阳性的NMOSD患者，结果显示依库珠单抗治疗降低了复发风险，依库珠单抗组和安慰剂组的ARR分别为0.02次和0.35次[27]。虽然目前尚无儿童NMOSD患者使用依库珠单抗治疗相关研究，但依库珠单抗已用于患有其他疾病的儿童患者，如阵发性睡眠性血红蛋白尿或非典型溶血性尿毒症综合征的一线治疗[28]。
Inebilizumab是一种人源化单克隆抗体，可以靶向CD19耗竭B淋巴细胞。近日，美国食品和药物管理局(FDA)已授予Inebilizumab为治疗NMOSD的突破性药物资格。一项入组了231例NMOSD患者的研究发现，与安慰剂组相比，Inebilizumab治疗组经历1次复发的风险显著降低了77%，且残疾恶化程度显著降低。该研究显示Inebilizumab具有良好的安全性和可接受的耐受性[29]。
萨法利珠单抗是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，可最大化抑制IL-6信号转导，从而减少NMOSD复发。在欧洲和美国，萨法利珠单抗均被指定为治疗NMOSD的单药。萨法利珠单抗治疗NMOSD的多中心随机对照研究表明，该药治疗NMOSD安全有效[30]。
因为疗效确切，新的靶向性特异性免疫治疗极大地改善了NMOSD患者的预后，但其在儿童NMOSD的应用仍需积累经验。
目前关于儿童NMOSD的序贯免疫治疗研究多基于病例数较少的回顾性研究，虽然这些研究有一些局限性，但也证明了免疫抑制剂在预防NMOSD患儿复发与减少神经功能障碍累积方面的有效性。新的免疫靶向药物为儿童NMOSD的序贯治疗提供了新的希望。未来仍需在未经治疗的患者中开展多中心前瞻性研究，以确认各种免疫治疗方案的有效性及耐受性，以确定适用于儿童NMOSD的最佳治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
